| 부작용 |
이 약에 대해 류마티스 관절염 환자2,680명을 대상으로 이중 맹검시험 및 공개시험들이 실시되었다. 이 연구들은 위약 대조시험 2건(349명의 이 약 투여 환자와 152명의 위약 투여 환자)과 활성대조 시험 2건을 포함하며, 하나의 활성대조 시험에서는 이 약과 메토트렉세이트를비교하였으며(415명의 이 약 투여 환자와 217명의 메토트렉세이트환자) 다른 활성대조 시험은 이 약(223명의 환자), 메토트렉세이트(228명의 환자),그리고 이 약과 메토트렉세이트의 병용(231명의 환자)을비교하였다. 이상반응으로 인하여 치료를 중단한 환자들의 비율은 이 약 치료군과 위약 치료군에서 동일했다; 첫 번째 활성대조 시험에서 탈락 비율은 이 약(5%)보다 메토트렉세이트(10%)에서 현저히 높았다. 두 번째 활성대조 시험에서 2년의 치료 후 이상반응 때문에 치료를 중단한 비율은 이 약(16%), 메토트렉세이트(21%), 이 약과 메토트렉세이트의 병용(17%)에서 유사했다. 또한 이 약은 두번의 이중 맹검 위약 대조 시험과 공개 라벨 연장 연구에 참여한 240명의 건선성 관절염 환자에 대해서도 연구되었다. 네번의 이중맹검 위약 대조 시험에서 508명의 강직성 척추염 환자들이 이 약으로 치료를 받았다. 이 약은 또한 1,084명의 판상 건선 환자들을 대상으로 6개월간 3번의 이중 맹검 위약 대조 시험이 수행되었다.
이 약과 위약을 비교하는 이중 맹검 임상 시험에서 주사부위 반응은 이 약치료군에서 가장 흔한 이상반응 이었다. 위약 대조군에 속한 류마티스 관절염 환자들 중, 중대한 이상반응은 152명의 위약 투여 환자들의 5%에서 발생한데 비해 이 약 투여 환자들의 경우 349명 중 4%의 빈도로 발생하였다. 첫 번째 활성대조 시험에서 중대한 이상반응은 217명의 메토트렉세이트 투여군 중 8%에서 발생한데비해 이 약 투여 환자들의 경우 415명 중 6%의 빈도로발생하였다. 두 번째 활성대조 시험에서 2년간의 치료 후중대한 이상반응의 발생 빈도는 세 군에서 유사했다(이 약 16%, 메토트렉세이트 15%, 이 약과 메토트렉세이트 병용 17%). 위약 대조군의 판상건선 환자들 중에서, 중대한 이상반응은 414명의 위약 투여군중 1%에서 발생한데 비해 이 약 치료 환자들의 경우 933명중 1%의 빈도로 발생하였다.
◎ 다음의 이상반응은 성인에 대한 임상시험 및 시판 후 조사에서 보고된 것이다.
매우 자주 ≥10%
자주 ≥1% 및 ≤10%
때때로 ≥0.1% 및 <1%
드물게 ≥0.01 및 <0.1%
매우 드물게 <0.01%
| 1) 감염
매우 자주: (상기도 감염, 기관지염, 방광염, 피부감염을포함한) 감염
때때로: (폐렴, 연조직염, 패혈성 관절염, 패혈증을 포함한) 중대한 감염
드물게: 결핵
2) 혈액 및 림프계
때때로 : 혈소판 감소증
드물게 : 빈혈, 백혈구 감소증, 호중구감소증, 범혈구 감소증
매우 드물게 : 재생불량성 빈혈
(재생불량성 빈혈과 범혈구 감소증의 경우 일부에서 결과가 치명적이었다.)
림프종
3) 면역계
자주 : 알러지 반응( 7항 피부 및 피하조직 참고 ), 자가항체 형성
드물게 : (혈관부종, 기관지 연축을 포함한) 중대한 알러지/아나필락시 반응
빈도 알려지지 않음 : 대식세포활성화 증후군, ANCA 양성 혈관염
4) 신경계
드물게 : 발작, 다발성 경화증을 암시하는 중추신경계탈수초성 질환 또는 시신경염 및 횡단성 척수염과 같은 국소 탈수초성 질환
지각이상, 뇌졸중
5) 호흡기계
때때로: 호흡곤란, 간질성 폐질환 (폐섬유증 및 폐렴 포함/몇몇은치명적일 수 있음), 폐질환, 이전 폐질환의 악화
6) 간담도계
드물게: 간효소 상승, 자가면역성 간염
7) 피부 및 피하 조직
자주 : 가려움
때때로 : 혈관부종, 담마진, 건선 및 건선형 발진, 비흑색종 피부암 (NMCS)
드물게: 피부혈관염(백혈구 파괴 혈관염 포함), 피하종, 스티븐스-존슨 증후군, 다형홍반
매우 드물게 : 독성표피괴사용해
8) 근골격계
드물게 : 아급성 피부 홍반 루푸스, 원판상 홍반 루푸스, 루푸스 유사 증상
관절통
9) 일반적 질환 및 주사 부위 상태
매우 자주 : (출혈, 타박상, 홍반, 소양증, 통증, 종창을 포함한) 주사부위반응
자주: 발열
피로, 감기증상, 통증, 체중증가
10) 심혈관
드물게 : 울혈성 심부전증의 악화 및 새로운 울혈성 심부전의 발현, 흉통, 혈관확장(홍조)
11) 소화기계 : 미각변화, 식욕부진, 설사, 구강건조, 장천공
12) 눈 : 건조안, 안구염증
[추가 정보사항]
가. 임상시험 중에 보고된 중대한이상반응
류마티스 관절염 및 건선 관절염환자 대상 시험에서 중대한 이상반응 발생 빈도율은 이 약 투여군과 대조군에서 약 5%이었다. 판상 건선환자대상 시험에서는 중대한 이상반응 발생 빈도가 치료 후 첫 3개월 동안 이 약 투여군과 위약투여군에서 1.5% 미만이었다. 위약 대조, 효능약대조 및 공개 시험으로 이루어진 류마티스 관절염 환자 대상 시험에서는 악성종양과 감염이 가장 많이 발생한 중대한 이상반응이었다. 류마티스 관절염, 건선성 관절염,강직성 척추염 혹은 판상 건선 환자를 대상으로 한 임상시험에서 드물게 관찰된 다른 중대한 이상반응은 신체 계통별로아래와 같다.
심혈관계: 심부전, 심근경색, 심근허혈, 고혈압, 저혈압, 심정맥혈전, 혈전정맥염, 흉통
소화기계: 담낭염, 췌장염, 위장관출혈, 충수염, 궤양성대장염, 장폐색, 간손상
혈액/림프계: 림프절종대, 백혈구 감소증, 호산구 증가증, 혈관부종
근골격계: 활액낭염, 다방성 근염, 골절
신경계: 뇌허혈, 우울, 다발성경화, 불완전 마비, 감각 이상, 혼돈
호흡기계: 호흡곤란, 폐색전, 사르코이드증, 천식, 알레르기성 폐포염
피부: 건선의 악화
비뇨기계: 막양 사구체신병증, 신부전증, 신결석
그 외: 악성종양, 감염, 실신, 비정상적 치유, 림프절병증, 현기증, 공막염, 혈뇨
이 약을 주 2회 50mg 투여한 류마티스관절염 환자 51명과 주 2회 25mg 투여한환자 25명을 비교한 무작위 임상시험 실시결과 주 2회 50mg을 투여한 환자군에서 나타난 중대한 이상반응은 다음과 같다: 위장관출혈, 정상 앞 뇌수종, 발작, 뇌졸중. 어떠한 중대한 이상반응도 주2회 25mg을 투여한 환자에서는 나타나지 않았다.
나. 악성종양
이 약의 임상시험에서 5년 이상 환자를 추적 조사하였다. 평균 27개월 동안의 임상시험에서 이약을 투여한 4462명의 류마티스 관절염환자중(약 10,000 환자/년간) 9건의 림프종이 관찰되었다.이것은 역학 조사에 기초하였을 때 일반 환자에서 관찰되는 비율보다 3배 더 높으며 환자 100명/년 당 0.09건의비율이다. 류마티스 관절염 환자에서는 림프종의 발생 비율이 몇 배 더 높게 나타난다고 보고되었으며 질환에대한 활성이 높을 때 림프종 발생 비율은 더욱 증가할 수 있다. 2년 간의 활성 대조 연구에서 메토트렉세이트와 이 약을 병용 투여한 231명을 포함하여, 약 6년동안 이 약을 투여한 4,114명의 류마티스 관절염 환자들에게서 다양한 종류의 129건의 새로운 악성 종양이 발견되었다. 이 임상 시험에서 관찰된발생률과 빈도는 집단 연구에서 기대했던 수치와 유사했다. 이 약으로 치료받은 240명의 건선 관절염 환자를 포함한 약 2년간의 임상 시험에서 총 2건의 악성 종양이 보고되었다. 2년 이상 진행된 351명의 강직성 척추염 환자를 대상으로 한 임상시험에서, 이 약치료군에서 6건의 악성 종양이 보고되었다. 이 약을 투여받은 1,261명을 포함하는 최대 15개월 간의 이중맹검시험 및 공개시험에서이 약을 투여받은 판상 건선 환자 중에서 23건의 악성 종양이 보고되었다.
류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염 및 건선 환자 5,966명에게 이 약을 투여한 임상시험들에서총 15건의 림프종이 보고되었다.
시판 후 조사에서 여러 가지 악성종양(유방암, 폐암 및 림프종을 포함)이 보고되었다.
무작위배정, 위약대조 시험에서 이 약을 투여받은 베게너씨 육아종증(Wegener'sgranulomatosis) 환자 89명 중 여러 종류의 비피부성 고형 악성종양을 경험한환자는 5명이었으나 위약 투여군에서는 한명도 없었다. (1. 경고항 참조).
다. 주사부위반응
비교임상시험에서 이 약을 투여받은환자의 약 37%에서 주사부위반응이 발생하였다. 모든 주사부위반응(홍반, 가려움, 동통, 종창)은 경미한 것에서 중등도의 것이었으며 일반적으로 이 약의 투여중지를필요로 하지는 않았다. 주사부위반응이 발생한 경우에는 일반적으로 첫 달에 발생하였고, 점차적으로 빈도가 감소하였다. 평균 발생기간은 3-5일이었다. 이 약 투여군에서 발생한 대부분의 주사부위반응에 대해서는치료를 하지 않았지만, 치료를 한 경우에는 코르티코스테로이드와 같은 국소치료제나 경구용 항히스타민제를투여하였다. 일부 환자에서는 이전 주사부위와 가장 최근 주사부위에서 주사부위반응이 동시에 발생하는 소환주사부위반응이 나타났다. 이러한 반응들은 일반적으로 일시적인 것으로 치료시 재발하지 않았다.
시판 후 조사에서, 이 약의 치료와 관련하여 주사부위 출혈 및 타박상이 보고되었다.
건선환자에 대한 대조임상시험에서, 치료 첫 12주 동안 위약 투여군의 환자 6%에서 이 약 투여군의 환자 14%에서 주사부위반응을 나타냈다.
라. 감염
임상시험에서 이 약 투여군 또는위약 투여군에서 가장 자주 발생한 감염은 상기도 감염(감기)과부비강염이었다. 위약대조시험임상에서, 상기도감염은 위약 투여군에서 17%, 이 약 투여군에서 23% 발생하였고, 환자들을 장기간 관찰한 결과 위약 투여군에서 환자당 연간 0.68건, 이 약 투여군에서 환자당 연간 0.82건 발생하였으며 중대한(사망을 포함하여 생명을 위협하거나 입원 또는 항생제의 정맥 투여를 요하는) 감염증의발생 증가는 나타나지 않았다. (위약 투여군- 1.3%, 이약 투여군- 0.9%)
1년 동안의 활성대조 시험에서 메토트렉세이트와 이 약을 병용투여 받은 환자를 포함하여, 48개월 동안까지 이 약으로 치료받은 2,680명의 류마티스성관절염환자에서, 170건의 중대한 감염이 나타났다. 이 약을 투여받은 1,809명의환자에서 이 환자들로부터농양(다양한 부위에서), 균혈증, 기관지염, 점액낭염, 연조직염, 담낭염, 설사, 게실염, 심내막염 (의심됨), 위소장염, B형 간염, 대상포진, 다리궤양, 구강감염, 골수염, 이염, 복막염, 폐렴, 신우신염, 패혈증, 패혈성 관절염, 부비동염, 피부감염, 피부궤양, 요로감염증, 맥관염, 상처감염을 포함한 143건의 중대한 감염증이 보고되었다.
2년간의 활성대조 임상시험에서 이 약 단독 투여군, 메토트렉세이트 단독 투여군, 그리고 이 약과 메토트렉세이트 병용투여군에서의 중대한 감염 발생 비율은 유사했다. 하지만 메토트렉세이트와 이 약의 병용이 감염의 가능성증가와 관련이 있다는 것을 배제할 수는 없다.
건선성 관절염 환자 및 건선 환자에대한 위약 대조 임상시험에서 이 약과 위약 투여군에서의 감염증 발생비율은 차이가 없었으며 이 약을 투여한 환자군에서 중대한 감염은 발생하지 않았다. 건선성 관절염에 대한 이중맹검시험 및 공개시험에서, 1명의 환자가 중대한 감염(폐렴)을보고하였다.
15개월 간의 이중맹검 공개 건선 임상시험에서 이 약을 투여받은 환자에게서 연조직염, 위소장염, 폐렴, 담낭염, 골수염 및 농양을 포함하는 중대한 감염이 나타났다.
이 약의 시판 후 사용에서도 중대한 감염증이 보고되었다(보고된 병원균에는 박테리아, 마이코박테리아(결핵을 포함하는),바이러스 및 곰팡이 등이 포함된다). 류마티스 관절염과 다른 질환(당뇨, 울혈성심부전, 급성또는 만성 감염증 병력자 등)을 함께 가지고 있는 환자들에서는 일부 감염증이 이 약 치료 시작 후 몇주 안에 발생하였다.
류마티스성 환자에 대한 시판후 조사에서바이러스, 세균, 진균, 프로토조아등의 다양한 병원체에 의한 감염이 관찰되었다. 모든 신체기관에서 감염이 보고되었으며 이 약 단독 또는다른 면역억제제와 병용하고 있는 환자 모두에서 감염이 나타났다.
패혈증이 확인된 환자에서 이 약의 사용은 사망률을 증가시킬 수 있다.
류마티스 관절염 환자들을 특정 대상으로하지 않은 패혈증 임상시험에서 얻은 자료는 이 약의 치료가 기존의 패혈증 환자들의 사망률을 증가시킬 수 있음을 제시하고 있다.
이 약과 아나킨라를 최대 24주까지 복용한 환자에서 중대한 감염 발생율은 7%였다. 가장 자주 나타나는 감염은 세균성 폐렴(4건)과 연조직염(4건)이었다. 폐섬유증과 폐렴이 있는 환자 1명이 호흡부전으로 사망하였다.
판상 건선 환자에 대한 임상시험에서, 이 약을 투여받은 환자에서 나타난 중대한 감염에는 연조직염, 위장염, 폐렴, 농양 및 관절염이 있었다.
마. 심부전 환자
만성 울혈성 심부전환자를 대상으로 한 2건의무작위 위약대조시험이 수행되었다. 첫 번째 시험에서 환자들은 이 약25mg 주 2회, 이 약 25mg 주 3회 또는 위약을 투여받았다. 두 번째 시험에서 환자들은 이 약 25mg 주 1회, 이 약 25mg 주 2회 또는 위약을 투여받았다.
첫 번째 시험 결과는 이 약으로 치료한 환자군이 두가지
투여 방법에서 모두 위약군과 비교하여 사망률이 보다 높다는 사실을 제시해주었다. 두 번째 연구 결과는 이러한 관찰결과를 보완하여 뒷받침해 주지 못하였다. 분석 결과,이 약으로 치료한 심부전환자들에서 이상결과의 발생위험증가와 관련된 요인들은 확인되지 않았다.
바. 자가항체
환자 채혈을 통해 여러 시점에서자가항체에 대한 검사를 실시하였다. 항핵항체 검사(AntiNuclear Antibody)를 받은 환자 중 항핵항체에 대해 새롭게 양성(≥1:40)을 나타낸 환자의 비율이 위약 투여군(5%)에 비해 이 약투여군(11%)에서 높았다. 또한 새롭게 항 이중나선 DNA 항체가 나타난 환자의 비율도 방사선면역측정법(이 약 투여군-15%, 위약 투여군-4%)과 Crithidia luciliae 분석법(이 약 투여군-3%, 위약 투여군-0%)에서 높게 나타났다. 이 약 투여군에서의 항카디오리핀 항체 발생률은 위약 투여군에서와 유사한 정도로 증가하였다. 이 약의 장기 치료시의 자가면역에 대한 영향에 대해서는 알려진 바 없다.
시판 후 조사 결과 류마티스 인자양성인 환자를 포함한 환자에서 루푸스양증상관 관련된 추가적인 항체 생성 및 임상적 증상 및 생검 결과 아급성 피부 루푸스 또는 원판상 루푸스와유사한 발진이 드물게 보고되었다.
사. 면역원성
류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성척추염, 또는 판상 건선환자에게서 이 약에 대한 항체를 검사하였다.TNF 수용체나 이 약의 다른 단백질부분에 대한 항체는 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 또는 판상 건선 성인 환자의 약 6%에서 적어도 한번은 검출되었다. 이 항체들은 모두 비중화항체였다. 항체의 생성과 임상적 반응 또는 관찰된 이상반응간의 명백한 연관성은 없다. 이약을 투여받은 소아 관절염 환자(Juvenile idiopathic arthritis)에서도 성인과유사한 결과가 나타났다. 이 약의 장기간 면역원성에 대해서는 알려져 있지 않다.
상기 결과는 효소면역반응분석(ELISA)에서 이 약에 대한 항체가 양성으로 나온환자의 비율을 나타내며, 분석의 감도와 특이도에 매우 의존적이다. 이에더하여, 분석에서 항체양성으로 관찰된 모든 발생빈도는 분석 감도, 특이도, 분석방법, 시료취급, 시료채취시기, 병용약물, 기저질환 등의 요인에 매우 의존적이다. 이러한 이유로, 이약에 대한 항체생성율을 다른 제품의 항체생성율과비교하는 것은 적절하지 않다.
아. 기타 이상반응
아래 표에 위약 대조 류마티스 관절염시험(이 약과 메토트렉세이트 병용투여 시험 포함)에서, 위약 투여군에 비해 이 약 투여군에서 더 많이 발생하였고 모든 환자의 최소3% 이상에서 나타난 이상반응을 정리하였다. 위약대조 판상 건선 시험에서 주사부위 반응을 보고한 환자의 비율은 이 약 투여군(15.5%)보다 위약투여군(6.4%)에서 더 낮았다.
건선 환자를 대상으로 한 시험에서시험약 투여를 중단한 이후에 건선이 악화된 중대한 이상반응은 전혀 없었다. 그러나, 3가지 중대한 이상반응을 포함하여 건선이 악화된 이상반응은 임상시험 도중에 관찰되었다. 임상시험에서 두드러기와 비전염성 간염이 소수의 환자에서 관찰되었으며, 혈관부종이 한 환자에서 관찰되었다. 두드러기와 혈관 부종은 자발적인 시판 후 보고에서도 보고되어왔다. 건선 관절염, 강직성 척추염, 그리고판상 건선환자 대상 시험에서 나타난 이상반응은류마티스 관절염 환자 대상 임상시험에서 보고된 것과 유사하였다.
<대조 임상시험에서이상반응이 보고된 류마티스 관절염 환자의 비율>
(메토트렉세이트를 병용투여한 시험포함)
이상반응
| 위약 대조 시험
(환자 %)
| 효능약 대조 시험
(환자 %)
| 위약
(N=152)
| 엔브렐
(N=349)
| 메토트렉세이트
(N=217)
| 엔브렐
(N=415)
| 주사부위 반응
| 10
| 37
| 7
| 34
| 감염(전체)a
| 32
| 35
| 72
| 64
| 상기도 감염 외a
| 32
| 38
| 60
| 51
| 상기도 감염a
| 16
| 29
| 39
| 31
| 두통
| 13
| 17
| 27
| 24
| 구역
| 10
| 9
| 29
| 15
| 비염
| 8
| 12
| 14
| 16
| 어지러움
| 5
| 7
| 11
| 8
| 인두염
| 5
| 7
| 9
| 6
| 기침
| 3
| 6
| 6
| 5
| 무력증
| 3
| 5
| 12
| 11
| 복부 통증
| 3
| 5
| 10
| 10
| 발진
| 3
| 5
| 23
| 14
| 말초부종
| 3
| 2
| 4
| 8
| 호흡장애
| 1
| 5
| 해당없음
| 해당없음
| 소화불량
| 1
| 4
| 10
| 11
| 부비동염
| 2
| 3
| 3
| 5
| 구토
| -
| 3
| 8
| 5
| 구강 궤양
| 1
| 2
| 14
| 6
| 탈모
| 1
| 1
| 12
| 6
| 폐렴
(메토트렉세이트 허파)
| -
| -
| 2
| 0
|
a 감염(전체)은 3가지 위약대조 시험 자료를 모두 포함함. 상기도 감염 외 및 상기도감염은 이상반응과 구분하여 감염을 조사한 2가지 위약대조 시험(위약 N=110, 엔브렐 N=213) 자료만을 포함함.
◎ 소아 류마티스 관절염 환자에서 나타난 이상반응
일반적으로 소아 환자에서 이상반응의빈도 및 유형은 성인 환자의 경우와 유사하였다. 성인의 경우와 차이점 및 특별히 고려해야할 사항은 다음과 같다.
감염은 이 약을 투여받은 소아환자에서 나타난 가장 흔한 이상반응이었으며, 이 약과 위약에서의 발생률은 유사하였다.
2-18세의 소아 관절염 환자를대상으로 한 임상 시험에서 나타난 감염의 유형들은 일반적으로 경증에서 중등도이었고, 외래 소아 환자집단에서 흔히 보여지는 것과 일치하였다. 보고된 중대한 이상반응은 지연성 후유증 없이 치유된 무균성수막염 증상을 수반하는 수두, 충수염, 위장염, 우울증/성격 장애, 피부궤양, 식도염/위염, A군연쇄구균 패혈성 쇼크, 제Ⅰ형 당뇨병, 그리고 연조직과 수술후 상처 감염이었다.
4-17세의 소아 류마티스 관절염 환자 69명 중 43명(62%)이 공개 임상 시험3개월 동안 이 약을 투여 받던 중 감염을 경험했다. 이 감염의 빈도, 중증도는 공개 연장치료 12개월을 완료한 58명의 환자와 유사하였다.
소아 류마티스 관절염 환자에서 이상반응의 유형 및 비율은 류마티스 관절염 성인 환자의임상시험에서 나타난 것들과 유사하였고, 대부분이 경미하였다.
349명의 성인 류마티스 관절염 환자와 비교시 몇몇 이상반응은 이 약을 3개월 투여받은 소아 류마티스 관절염 환자 69명에서 더 자주 보고되었고, 이러한 이상반응에 두통(19%, 환자당 연간 1.7건), 구역(9%, 환자당연간 1.0건), 복통(19%,환자당 연간 0.74건) 및 구토(13%, 환자당 연간 0.74건)가포함되었다.
시판 후 조사에서 다음과 같은 추가적인중대한 이상반응이 소아 환자에서 보고되었다. 균혈증 농양, 시신경염, 범혈구감소증, 발작, 결핵성관절염, 요로감염, 응고장애, 피부혈관염, 트랜스아미나제 상승.이러한 이상반응의 빈도 및 이 약과의 인과관계는 알려지지 않았다. 소아 관절염 임상시험에서 4건의대식세포 활성화 증후군이 보고되었다.
업데이트일:2009-02-16/ 업데이트종류:허가사항변경지시
2009-02-04일자로 허가사항변경되었습니다. 상세정보참고바랍니다 |
(주)엘지화학
