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   Tadalafil (타다라필)
  

Synonyms
  1. Cialis
  2. IC351
  3. GF-196960

Therapeutic Classification
  • Phosphodiesterase Inhibitors

Mechanism of Action
  1. 타다라필(Tadalafil)은 생성되는 cyclic guanosine monophosphate (cGMP)-특이적인 phosphodiesterase type 5 (PDE5)에 대하여 선택적, 가역적 억제제이다. 성적 자극(sexual stimulation)이 국소적으로 질소산화물(nitric oxide)의 방출을 일으킬 때, 타다라필에 의한 PDE5의 억제가 해면체(corpus cavernosum)에서 cGMP의 수치를 증가시킨다. 이것은 평활근 이완(smooth muscle relaxation)과 음경 조직으로의 혈액 유입을 가져옴으로써 발기(erection)을 일으킨다. 즉, 타다라필은 성적 자극이 없을 때에는 효력이 없다.
  2. 전 임상 연구에 의하면, 인간 재조합 PDE5에 대한 타다라필의 50% 억제 농도는 vardenafil(0.7 nmol/L )보다 낮은 역가로서 2 nanomols/liter (nmol/L) 였다. (Sorbera et al, 2001). 타다라필은 다른 PDE 동종효소(예, 1,2,3,4,6)들에 비하여 PDE5에 대한 고도의 선택성을 보였다. 그리고 PDE1, PDE3, PDE4, PDE6에 대한 PDE5의 선택성이 sildenafil과 vardenafil에 비하여 더 뛰어났다. (Porst, 2002; Eardley & Cartledge, 2002; Brock, 2001). Vardenafil은 PDE1 또는 PDE6에 대한 PDE5에 대한 선택성이 sildenafil보다 뛰어났다. (Brock, 2001). Tadalafil과 vardenafil의 뛰어난 선택성은 sildenafil와 관련 있는 시각적 부작용과 다른 부작용을 감소시키기 위해서 요구된다.

Clinical Uses
  • 발기기능장애 (ERECTILE DYSFUNCTION)
  • 여성 성적흥분 장애 (FEMALE AROUSAL DISORDER)
    * 위 적응증 모두 성인에게 해당하는 것임.

Pharmacokinetics
  1. 흡수
    • 최고 혈중 농도(Cmax)에 도달하는 시간(Tmax) 2시간
    • 흡수율과 흡수 정도는 식사에 의하여 영향 받지 않음.
    • 복용 시간(아침 대 저녁)은 흡수율과 흡수 정도에 대하여 임상적으로 연관성 있는 작용이 없었음.
  2. 분포
    • 평균 분포 용적(Vd): 약 63L
    • 단백 결합률: 94%. 단백 결합은 신기능 장애에 의하여 영향 받지 않음.
    • 투여 용량의 0.0005% 미만이 건강한 피험자의 정액(semen)에서 발견됨.
  3. 대사
    • cytochrome P450(CYP) 3A4 isoform에 의하여 주로 대사.
    • 주요 순환 대사 산물은 methylcatechol glucuronide이며 이 대사 산물은 PDE5에 대하여 타다라필보다 최소 13,000배 더 적은 효능이 있다. 따라서, 관찰한 대사산물 농도에서 임상적으로 활성이 있다고 예상되지 않는다.
  4. 배설
    • 평균 경구 청소율(clearance) 2.5L/hr (건강한 피험자)
    • 평균 반감기 17.5시간 (건강한 피험자)
    • 불활성화 대사산물로 배설
    • 주로 대변 (투여량의 약 61%)으로 배설, 뇨에서는 더 소량 (투여량의 약 36%)이 배설.

Usual Dosage
  1. 성인 남성
    • 권장 용량은 10mg이며, 예상되는 성 행위 전에 식사에 상관없이 복용
    • 타다라필 10mg이 충분한 효과를 나타내지 않는 경우 20mg 사용 가능
    • 성 행위 30분 전에서부터 12시간 전에 투여할 수 있다.
    • 효력이 투약 후 24시간까지 지속될 수 있다.
    • 최대 권장 복용 빈도는 1일 1회
    • 연장된 매일 투약 후에 대한 장기간 안전성이 확립되지 않았기 때문에 이 약제의 매일 투약은 가능한 한 피해야 한다.
  2. 고령 남성
    • 고령 환자에서 용량(dosage adjustments)을 필요로 하지 않는다.
  3. 신기능 장애가 있는 남성
    • 타다라필의 권장 용량은 10mgdlau, 예상되는 성 행위 전에 식사에 상관없이 복용한다. 신 장애(renal impairment) 환자들에게 10mg보다 고용량을 투여한 자료가 없다.
  4. 간 기능 장애가 있는 남성
    • 타다라필의 권장 용량은 10g이며, 예상되는 성 행위 전에 식사에 상관없이 복용한다. 간 장애(hepatic impairment) 환자들에게 10mg보다 고용량을 투여한 자료가 없다.
  5. 당뇨병이 있는 남성
    • 당뇨병 환자에서 용량 조절을 필요로 하지 않는다.
  6. 소아 및 청소년
    • 타다라필은 18세 미만의 사람에게 사용해서는 안 된다.

Adverse Reactions
(* 증상 옆의 괄호 안 %는 위약 그룹에 비하여 빈도가 증가한 정도임.)
  1. 매우 흔한 이상 약물 반응 (>10%)
    : 두통 (9% ), 소화불량 (10%)
  2. 흔한 이상 약물 반응 (1%이상 10%미만)
    : 어지럼증 (0.5%), 안면홍조(2.5%), 비충혈(nasal congestion) (1%), 배통(2.3%), 근육통(3.9%)
  3. 드문 이상 약물 반응 (1%미만)
    : 눈꺼풀의 종대(swelling of eyelids), 눈의 통증으로 표현되는 감각, 결막 충혈 (conjunctival hyperemia)

Overdosage / Toxicology
  • 500mg까지의 일회 투여량을 건강한 피험자들에게 투여한 적이 있고, 100mg까지의 일일 투여량을 환자들에게 여러 번 투여한 적이 있다. 이상 반응은 저용량에서 발견된 것과 유사하였다. 과량 투여의 경우에는 필요하다면, 표준 지지요법(standard supportive measures)을 채택하여야 한다.

Contraindications
  1. 모든 유기 질산염 제제 복용자
  2. 성행위를 권할 수 없는 심장질환이 있는 남성
  3. 심혈관 질환을 가진 아래 환자군 (타다라필의 임상 시험에 포함되지 않음)
    • 최근 90일 이내에 심근경색(myocardial infarction)이 있었던 환자
    • 불안정한 협심증(unstable angina) 또는 성교(sexual intercourse)중에 발생한 협심증(angina)이 있었던 환자
    • 조절되지 않는 부정맥(arrhythmias), 저혈압(SBP/DBP: <90/50 mmHg), 또는 조절되지 않는 고혈압(uncontrolled hypertension)환자
    • 최근 6개월 동안 New York Heart Association Class 2 또는 그 이상의 심부전(heart failure)이 있었던 환자
    • 최근 6개월 이내에 뇌졸증(stroke)이 있었던 환자들

Precautions
  1. 타다라필은 혈관확장 작용을 가지므로, 일시적으로 혈압을 약간 감소시키며 그 결과 질산염의 혈아 저하작용을 증가시킨다.
  2. 다음의 환자군에서는 타다라필의 안전성에 대한 임상 자료가 제한적이므로 신중한 주의가 필요하다.
    • 중증 신 기능부전 환자(creatinine clearance <30ml/min)
    • 중증 간 기능부전 환자(child-pugh class C)
  3. 타다라필 10mg은 경증 신부전(CLcr=51~80ml/min) 및 중등도의 신부전(CLcr=31~50ml/in)환자들 그리고 혈액 투석을 받는 말기 신부전 환자들에게서 연구된 최고 용량이었다.

Pregnancy Risk Factor
  • FDA category B
  • 이 약은 여성에서의 사용을 적응증으로 하지 않는다.

Pregnancy Implication
  • 타다라필은 여성에서의 사용을 적응증으로 하지 않는다. 임신 여성에서 타다라필에 대하여 연구된 바 없다. 100mg/kg/day까지 투여한 랫트나 마우스에서 최기형성(teratogenicity), 배자독성(embryotoxicity)의 증거가 없었다.

Stability
  1. 물리 화학적 안전성: MP 300~305℃
  2. 저장 방법: 기밀용기, 실온보관(1~30℃)
  3. 원래 포장 상태로 보관할 것
  4. 어린이의 눈에 뜨이거나 손이 닿지 않도록 보관할 것

Interactions
  1. 어떤 형태의 유기 질산염 제제(organic nitrate)
    : 타다라필 병용 투여 금기
  2. CYP3A4의 선택적인 억제제
    • Ketoconazole: 타다라필 단독(10mg)의 AUC값에 비해, 타다라필의 AUC를 107% 증가시킴.
    • Erythromycin, clarithromycin, itraconazole, grape juice : 타다라필의 혈장 농도를 증가시킨다고 예상됨.
  3. CYP3A4 유도물질
    • Rifampicin : 타다라필 단독(10mg 용량)의 AUC 값에 비해 타다라필의 AUC를 88% 감소시킴.
    • Phenytoin, Phenobarbital, carbamazepine: 타다라필의 혈장 농도를 감소시킨다고 예상됨.

Patient Education
  1. 이 약은 성인 남성에 있어서 발기부전을 치료하는 약입니다.
  2. 이 약은 성적 자극이 있게 되면 복용 후 16분 만에 통계적으로 유의하게 발기 능력을 개선시켜주며 발기 능력을 24시간 그 이상 개선시켜 줍니다.
  3. 이 약은 성적 자극이 있을 시에만 효과가 있습니다.
  4. 이 약은 음식물이나 음주에 영향을 받지 않습니다.
  5. 이 약의 권장 용량은 10mg이며 예상되는 성 행위 전에 식사에 상관없이 복용하며, 하루 최대 1회 복용까지 허용됩니다.
  6. 질산염 제제를 복용하고 있거나 심혈관 질환을 가진 자로서 성 행위로 인한 잠재적인 심장 위험이 있는 환자는 투여하는 것을 금하며 매우 주의하여야 합니다.
  7. 이 약을 복용 시 간혹 두통 및 소화불량이 나타날 수 있습니다.
  8. 이 약이 운전이나 기계 조작능에 미치는 영향에 대한 자료가 없고 큰 영향을 미치지 않을 것으로 예상되지만, 환자는 운전이나 기계 조작 전에 이 약에 어떻게 반응하는지 인식하고 있어야 합니다.

Reference
  1. Drug information. In: CCIS (Clinical Computerized Information System), Micromedex, Inc.
  2. 제조 회사의 내용 설명서

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