Àü¹®°¡¸¦ À§ÇÑ Á¤º¸
1) ¾à¸®ÀÛ¿ë
Æĺ긮º´Àº ³²¼º°ú ¿©¼º ¸ðµÎ¿¡°Ô ³ªÅ¸³ª´Â ÁøÇ༺ÀÇ X-¿°»öü¿Í °ü·ÃµÈ ¸®¼ÒÁ» ÃàÀûÁúȯÀÌ´Ù. Æĺ긮º´À» ¾ß±âÇÏ´Â GLA À¯ÀüÀÚ¿¡ ´ëÇÑ º¯ÀÌ´Â °á°úÀûÀ¸·Î ±Û¸®ÄÚ½ºÇΰíÁöÁú ±âÁú(¿¹: GL-3, lyso-Gb3)ÀÇ ´ë»ç¸¦ À§ÇØ ÇÊ¿äÇÑ ¸®¼ÒÁ» È¿¼ÒÀÎ ¾ËÆÄ-°¥¶ôÅä½Ã´ÙÁ¦ A(¥á-Gal A)ÀÇ °áÇÌÀ» °¡Á®¿Â´Ù. µû¶ó¼ °¨¼ÒµÈ ¥á-Gal A È°¼ºÀº Ãë¾àÇÑ Àå±â ¹× Á¶Á÷¿¡¼ ±âÁúÀÇ ÁøÇ༺ ÃàÀû°ú ¿¬°üµÇ¾î Æĺ긮º´°ú °ü·ÃÇÑ ÀÌȯ ¹× »ç¸Á¿¡ À̸£°Ô ÇÑ´Ù.
ÀÛ¿ë ±âÀü
¾ËÆÄ-°¥¶ôÅä½Ã´ÙÁ¦ A À¯ÀüÀÚ(GLA)ÀÇ Æ¯Á¤ º¯ÀÌ´Â ¾ËÆÄ-°¥¶ôÅä½Ã´ÙÁ¦ AÀÇ ºñÁ¤»óÀû Á¢ÈûÇö»ó°ú ºÒ¾ÈÁ¤ÇÑ º¯À̸¦ ¹ß»ý½Ãų ¼ö ÀÖ´Ù. ÀÌ ¾àÀº ¼øÀÀº¯ÀÌ·Î ¾Ë·ÁÁø À¯ÀüÀÚÇü¿¡¼ ¸¸µé¾îÁø ¾ËÆÄ-°¥¶ôÅä½Ã´ÙÁ¦ AÀÇ Æ¯Á¤ º¯ÀÌ ÇüÅÂÀÇ È°¼ººÎÀ§¿¡ ³ôÀº ģȼºÀ» °¡Á® ¼±ÅÃÀûÀÌ°í °¡¿ªÀûÀ¸·Î °áÇÕÇϵµ·Ï ¼³°èµÈ ¾à¸®ÇÐÀû »þÆä·ÐÀÌ´Ù. ¼ÒÆ÷ü¿¡¼ ÀÌ ¾àÀÇ °áÇÕÀº ¾ËÆÄ-°¥¶ôÅä½Ã´ÙÁ¦ AÀÇ º¯ÀÌÇüŸ¦ ¾ÈÁ¤È½ÃÄÑ ÀÌ °áÇÕü¸¦ ¸®¼ÒÁ»À¸·Î À̵¿ÇÏ¿© ÀÌ ¾àÀÌ Çظ®µÇ°í ¾ËÆÄ-°¥¶ôÅä½Ã´ÙÁ¦ AÀÇ È°¼ºÀÌ º¹¿ø½ÃÅ´À¸·Î¼ GL-3 ¹× °ü·ÃµÈ ±âÁúµéÀÇ ºÐÇØÀÛ¿ëÀ» ÀÏÀ¸Å²´Ù.
ÀÌ ¾à¿¡ ´ëÇÑ ¼øÀÀº¯ÀÌ ¸ñ·Ï°ú ºñ¼øÀÀº¯ÀÌ ¸ñ·Ï¿¡ ´ëÇÑ Á¤º¸´Â www.galafoldamenabilitytable. co.kr ¿¡¼ È®ÀÎÇÒ ¼ö ÀÖ´Ù.
³²¼º ¹× ¿©¼º ¸ðµÎ¿¡¼ °°Àº ¿°»öü¿¡¼ 2°³ÀÇ º¯ÀÌ°¡ Á¸ÀçÇÒ °æ¿ì, Áï 2°³ÀÇ º¯ÀÌ(¿¹, D55V/Q57)°¡ ¼øÀÀº¯ÀÌ ¸ñ·Ï¿¡ Á¸ÀçÇÏ´Â °æ¿ì ÀÌ È¯ÀÚ´Â ¼øÀÀ¼ºÀÌ ÀÖ´Ù. ¸¸¾à ´Ù¸¥ ¿°»öü¿¡¼ 2 °³ÀÇ º¯ÀÌ°¡ Á¸ÀçÇÒ °æ¿ì(¿©¼º¸¸ ÇØ´çÇÔ) 2°³ÀÇ º¯ÀÌÁß 1°³ÀÇ º¯ÀÌ°¡ ¼øÀÀº¯ÀÌ ¸ñ·Ï¿¡ Á¸ÀçÇϸé ÀÌ È¯ÀÚ´Â ¼øÀÀ¼ºÀÌ ÀÖ´Ù.
ÀÌ ¾àÀÇ Ä¡·á¸¦ À§ÇØ ºñ¼øÀÀº¯ÀÌ ¸ñ·Ïµµ À§ÀÇ ¸µÅ©¿¡¼ È®ÀÎÇÒ ¼ö ÀÖ´Ù.
2) ¾àµ¿ÇÐÀû Á¤º¸
(1) Èí¼ö
ÀÌ ¾àÀ» 150 mg ´Üȸ °æ±¸ Åõ¿©Çϰųª 150 mg ´Üȸ 2½Ã°£ Á¤¸Æ Åõ¿©ÇÏ¿´À» ¶§ Àý´ë»ýüÀÌ¿ë·ü(AUC)Àº ¾à 75%ÀÌ´Ù. ÀÌ ¾à 150 mgÀÇ ´Üȸ °æ±¸ Åõ¿© ÈÄ Ç÷Àå ³óµµ°¡ ÃÖ´ë¿¡ À̸£´Â ½Ã°£Àº ¾à 3½Ã°£À̾ú´Ù. Ç÷Àå ³ëÃâ(AUC0-¡ð)°ú Cmax´Â ÀÌ ¾à 50 mg~1,250 mg·Î °æ±¸ Åõ¿© ½Ã ¿ë·® ºñ·ÊÀûÀ¸·Î Áõ°¡ÇÔÀ» È®ÀÎÇÏ¿´´Ù.
ÀÌ ¾àÀ» °íÁö¹æ ½ÄÀÌ¿Í ÇÔ²² Åõ¿© ¶Ç´Â °íÁö¹æ ½Ä»ç 1½Ã°£ Àü, ÀúÁö¹æ ½ÄÀÌ 1½Ã°£ Àü ¶Ç´Â ÀúÁö¹æ ½ÄÀÌ 1½Ã°£ ÈÄ¿¡ ÀÌ ¾àÀ» Åõ¿©ÇÑ °á°ú °øº¹»óÅÂ¿Í ºñ±³ÇÏ¿´À» ¶§ ÀÌ ¾àÀÇ Æò±Õ ÃÑ ³ëÃâ(AUC0-¡Ä)Àº 37%~42%·Î, Æò±Õ ÃÖ´ëÇ÷Àå³óµµ(Cmax)Àº 15%~40%·Î À¯ÀÇÀûÀÎ °¨¼Ò¸¦ º¸¿´´Ù.
ÀÌ ¾àÀ» Ä«ÆäÀÎ 190mgÀ» ÇÔÀ¯ÇÑ À½·á 280mL°ú ÇÔ²² ´Üȸ Åõ¿©ÇÑ °á°ú, ¹°°ú ÇÔ²² Åõ¿©½Ãº¸´Ù Àü½Å³ëÃâÀÌ À¯ÀÇÇÏ°Ô °¨¼ÒÇÏ¿´´Ù(Æò±Õ ÃÑ ³ëÃâ(AUC0-¡Ä) 55%, Æò±Õ ÃÖ´ëÇ÷Àå³óµµ(Cmax) 60% °¨¼Ò).
ÀÌ ¾àÀÇ Èí¼ö ¼Óµµ(tmax)´Â ¹°°ú ÇÔ²² Åõ¿©½Ã¿Í ºñ±³ÇÏ¿´À» ¶§, Ä«ÆäÀÎ Åõ¿©¿¡ ÀÇÇØ ¿µÇâÀ» ¹ÞÁö ¾Ê¾Ò´Ù.
ÀÌ ¾àÀ» õ¿¬ °¨¹Ì·á(¼öÅ©·Î¿À½º) ¹× Àΰø°¨¹Ì·á(¾Æ½ºÆÄŽ ¶Ç´Â ¾Æ¼¼¼³ÆÊÄ®·ý)¿Í ÇÔ²² Åõ¿©ÇßÀ» ¶§ ÀÓ»óÀûÀ¸·Î À¯ÀÇÇÑ ¾àµ¿ÇÐÀû º¯È´Â °üÂûµÇÁö ¾Ê¾Ò´Ù.
(2) ºÐÆ÷
°Ç°ÇÑ Áö¿øÀÚ¿¡¼, ¿ë·®Áõ·® ´Üȸ °æ±¸ Åõ¿© (ÀÌ ¾à 25 ~ 675 mg) ÈÄ ÀÌ ¾àÀÇ ºÐÆ÷´ç ºÎÇÇ(Vz/F)´Â 77 ¡ 133 LÀÇ ¹üÀ§À̳»·Î ÀÌ´Â Á¶Á÷À¸·Î Àß ºÐÆ÷ÇÔÀ» ³ªÅ¸³»¸ç, ü³» ÃÑ ¼öºÐ·®(42 L)º¸´Ù ³ôÀº ¼öÄ¡¿´´Ù. 1 ~100 ¥ìMÀÇ ³óµµ¿¡¼ [14C]-¹Ì°¥¶ó½ºÅ¸Æ®¿°»ê¿°ÀÇ Åõ¿© ÈÄ °ËÃâ°¡´ÉÇÑ Ç÷Àå ´Ü¹éÁú °áÇÕÀº ¾ø¾ú´Ù.
(3) ´ë»ç
in vivo ½ÃÇè°á°ú ÀÌ ¾àÀº °æ¹ÌÇÑ ¹è¼³ °æ·ÎÀÎ UGTÀÇ ±âÁúÀÌ´Ù. ¶ÇÇÑ ÀÌ ¾àÀº in vitro¿¡¼ P-´ç´Ü¹éÁú (P-gp)ÀÇ ±âÁúÀÌ ¾Æ´Ï¸ç ÀÌ ¾àÀº »çÀÌÅäÅ©·Ò P450¿Í ¾à¹° »óÈ£ÀÛ¿ëÀÌ ¾øÀ» °ÍÀ¸·Î ¿©°ÜÁø´Ù. °Ç°ÇÑ ³²¼ºÀ» ´ë»óÀ¸·Î 150 mgÀÇ [14C]-¹Ì°¥¶ó½ºÅ¸Æ®¿°»ê¿°À» Åõ¿©ÀÇ ¾àµ¿ÇÐ ¿¬±¸ °á°ú, Ç÷Àå¿¡¼ ȸ¼öµÈ ¹æ»ç¼± Ç¥ÁöµÈ ¾çÀÇ 99%°¡ º¯°æµÇÁö ¾ÊÀº ¹Ì°¥¶ó½ºÅ¸Æ®(77%) ¿Í 3 dehydrogenated O-glucuronide °¡ °áÇÕµÈ ´ë»ç¹°ÁúÀÎ M1~ M3 (13%)·Î ±¸¼ºµÇ¾î ÀÖ¾ú´Ù. ÃÑ ¹æ»ç¼± È°¼ºÀÇ ¾à 9%´Â ±Ô¸íµÇÁö ¾Ê¾Ò´Ù.
(4) ¹è¼³
°Ç°ÇÑ ³²¼ºÀ» ´ë»óÀ¸·Î 150 mgÀÇ [14C]-¹Ì°¥¶ó½ºÅ¸Æ®¿°»ê¿°À» Åõ¿©ÇÑ ¾àµ¿ÇÐ ¿¬±¸¿¡¼ ¹æ»ç¼± Ç¥ÁöµÈ ¾çÀÇ ¾à 77 %°¡ ´¢¿¡¼ ȸ¼öµÇ¾ú´Ù. ¶ÇÇÑ ÃÑ 64%¿¡ ´ëÇؼ ¹æ»ç¼±Ç¥ÁöµÈ ¿ë·®ÀÇ 55%´Â º¯°æµÇÁö ¾ÊÀº ¹Ì°¥¶ó½ºÅ¸Æ®·Î¼, 4 %´Â M1~ M3, 5 %´Â ±Ô¸íµÇÁö ¾ÊÀº ¼ººÐÀ¸·Î ¹è¼³µÇ¾ú´Ù. ³ª¸ÓÁö 5 %´Â Á¤·®ÇÑ°è ³óµµ ÀÌÇÏ¿´´Ù. ¹æ»ç¼± Ç¥ÁöµÈ ÃÑ ¿ë·®ÀÇ ¾à 20 %´Â ¸ð¾à¹°ÀÎ ¹Ì°¥¶ó½ºÅ¸Æ®·Î ´ëº¯À¸·Î ¹è¼³µÇ¾ú´Ù.
´Üȸ °æ±¸ Åõ¿© (ÀÌ ¾à 25 ~ 675 mg) ÈÄ¿¡ Á¦°ÅÀ²(CL/F)¿¡ ´ëÇÑ ¿ë·®¿¡ µû¸¥ º¯È´Â °üÂûµÇÁö ¾Ê¾Ò´Ù. 150 mg ¿ë·®¿¡¼ Á¦°ÅÀ²(CL/F)´Â ¾à 11 ¡ 14 L/½Ã°£ À̾ú´Ù. µ¿ÀÏÇÑ ¿ë·®À» Åõ¿© ÇÑ ÈÄ Æò±Õ ¹è¼³ ¹Ý°¨±â(t1/2)´Â ¾à 3 ~ 5½Ã°£À̾ú´Ù.
3) ÀÓ»ó½ÃÇè Á¤º¸
ÀÓ»ó 2»ó ¾à·ÂÇÐ ¿¬±¸¿¡¼ ÀÌ ¾àÀÇ Åõ¿©¹ÞÀº ´ëºÎºÐÀÇ È¯ÀÚ¿¡¼ ÇǺΠ¹× ½ÅÀå »Ó ¾Æ´Ï¶ó ¹éÇ÷±¸¿¡¼ ¼¼Æ÷ ³» ¥á-Gal A È°¼ºÀÇ Áõ°¡°¡ ³ªÅ¸³µ´Ù. ¼øÀÀº¯À̸¦ °¡Áø ȯÀÚ¿¡¼ ´¢ ¹× ½ÅÀåÀÇ ¸ð¼¼Ç÷°ü¿¡¼ GL-3 °ªÀº °¨¼ÒÇÏ´Â °æÇâÀ» º¸¿´´Ù.
ÀÌ ¾à¿¡ ´ëÇÑ ÀÓ»óÀû À¯È¿¼º ¹× ¾ÈÀü¼ºÀº 2°ÇÀÇ ÁÖ¿ä 3»ó ÀÓ»ó½ÃÇè°ú 2°ÇÀÇ °ø°³ÀÓ»ó¿¬Àå ¿¬±¸¸¦ ÅëÇØ Æò°¡ÇÏ¿´´Ù. ¸ðµç ´ë»óÀÚµéÀº ÀÌ ¾àÀÇ ±ÇÀå ¿ë·®(¹Ì°¥¶ó½ºÅ¸Æ®·Î¼ 123mg)À¸·Î ¸Å 2ÀÏ 1ȸ Åõ¿©ÇÏ¿´´Ù.
ù ¹ø° ÀÓ»ó 3»ó ½ÃÇè (ATTRACT)Àº 18°³¿ù, ¹«ÀÛÀ§, °ø°³, È°¼º ´ëÁ¶±º ÀÓ»ó ¿¬±¸·Î ¼øÀÀº¯À̸¦ °¡Áö¸ç, ÀÓ»óÂü¿© Àü¿¡ È¿¼Ò´ëü¿ä¹ýÀ» ¹Þ¾Ò´ø 52¸íÀÇ ³²¼º ¹× ¿©¼ºÀÇ Æĺ긮º´ ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î È¿¼Ò´ëü¿ä¹ý(agalsidase beta, agalsidase alfa)°ú ÀÌ ¾àÀ» ºñ±³ÇÏ¿© À¯È¿¼º ¹× ¾ÈÀü¼ºÀ» Æò°¡ÇÏ¿´´Ù (È¿¼Ò´ëü¿ä¹ý Ä¡·á°æÇèÀÌ Àִ ȯÀÚ ´ë»ó ÀÓ»ó½ÃÇè).
µÎ ¹ø° ÀÓ»ó 3»ó ½ÃÇè (FACETS)´Â 6°³¿ù, ¹«ÀÛÀ§, ÀÌÁß´«°¡¸², À§¾à´ëÁ¶±º ÀÓ»ó½ÃÇèÀ¸·Î 6°³¿ù ÈÄ ÀÌ ¾à¿¡ ´ëÇÑ ¾ÈÀü¼º°ú À¯È¿¼ºÀ» Æò°¡Çϱâ À§ÇÏ¿© 18°³¿ùÀÇ °ø°³ÀÓ»ó±â°£ÀÌ Ãß°¡·Î ÁøÇàµÇ¾ú´Ù. ´ë»óȯÀÚ´Â ¼øÀÀº¯À̸¦ °¡Áø ȯÀڷμ È¿¼Ò´ëü¿ä¹ýÀ» ¹ÞÀº °æÇèÀÌ ¾ø´Â Æĺ긮º´ ȯÀÚ ¶Ç´Â ÀÌÀü¿¡ È¿¼Ò´ëü¿ä¹ýÀ» ¹ÞÀº °æÇèÀÌ ÀÖÀ¸³ª ÀÌ ¿¬±¸¸¦ ½ÃÀÛÇϱâ ÃÖ¼Ò 6°³¿ù Àü¿¡ Ä¡·á¸¦ Áß´ÜÇÑ Æĺ긮º´ ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î Çϸç ÃÑ 50¸íÀÇ ³²¼º ¹× ¿©¼ºÀ» ´ë»óÀ¸·Î ÀÓ»ó½ÃÇèÀ» ¼öÇàÇÏ¿´´Ù. (È¿¼Ò´ëü¿ä¹ý Ä¡·á°æÇèÀÌ ¾ø´Â ȯÀÚ ´ë»ó ÀÓ»ó½ÃÇè)
ù ¹ø° °ø°³ÀÓ»ó¿¬Àå ¿¬±¸(AT1001-041)´Â ÀÓ»ó 2»ó ¹× ÀÓ»ó 3»ó ¿¬±¸ ȯÀÚ¸¦ Æ÷ÇÔÇÏ¿© ¿Ï·áµÇ¾ú´Ù. ¿¬±¸ AT1001-041À» ¿Ï·áÇÑ È¯ÀÚ¿¡¼ °¥¶óÆúµå 123mg °ÝÀÏ Åõ¿©ÀÇ ½ÃÆÇ ¿ë·®¿¡ ´ëÇÑ Æò±Õ ³ëÃâ Á¤µµ´Â 3.57 (¡¾1.23)³â (n=85)À̾ú´Ù. ÃÖ´ë ³ëÃâÀº 5.6³âÀ̾ú´Ù.
µÎ ¹ø° °ø°³ÀÓ»ó¿¬Àå ¿¬±¸(AT1001-042)¿¡´Â °ø°³ÀÓ»ó¿¬Àå ¿¬±¸ AT1001-041 ¶Ç´Â Á÷Á¢ ÀÓ»ó 3»ó ¿¬±¸ ATTRACT¿¡¼ ÀÌÀüµÈ ȯÀÚ°¡ Æ÷ÇԵǾú´Ù. º» ¿¬±¸¿¡¼ ȯÀÚÀÇ °¥¶óÆúµå 123mg °ÝÀÏ Åõ¿©ÀÇ ½ÃÆÇ ¿ë·®¿¡ ´ëÇÑ Æò±Õ ³ëÃâ Á¤µµ´Â 32.3°³¿ù(¡¾12.3)À̾ú´Ù(n=82). ÃÖ´ë ³ëÃ⠱ⰣÀº 51.9°³¿ùÀ̾ú´Ù.
½Å ±â´É
È¿¼Ò´ëü¿ä¹ý Ä¡·á°æÇèÀÌ Àִ ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÇÑ ÀÓ»ó½ÃÇè¿¡¼, 18°³¿ù µ¿¾È ÀÌ ¾àÀ» Åõ¿©ÇÏ¿´À» ¶§ ½Å ±â´ÉÀÌ ¾ÈÁ¤ÇÑ »óÅ·ΠÀ¯ÁöµÇ¾ú´Ù. eGFRCKD-EPIÀÇ ¿¬°£ Æò±Õ º¯ÈÀ²Àº È¿¼Ò´ëü¿ä¹ý Ä¡·á±ºÀÌ -1.03 mL/ºÐ/1.73 m2 (95% CI: -3.636, 1.575, n=18)¸¦ ³ªÅ¸³½ °Í¿¡ ¹ÝÇØ ÀÌ ¾àÀÇ Ä¡·á±ºÀº -0.40 mL/ºÐ/1.73 m2 (95% CI: -2.272, 1.478, n=34)¿´´Ù. ÀÌ ¾àÀ» 30°³¿ù µ¿¾È Åõ¿©ÇÑ È¯ÀÚ¿¡¼ eGFRCKD-EPIÀÇ ±âÀúÄ¡ ´ëºñ ¿¬°£ Æò±Õ º¯ÈÀ²Àº -1.7mL/min/1.73m2(95% CI: -2.7, -0.8; n=31)¿´´Ù.
È¿¼Ò´ëü¿ä¹ý Ä¡·á°æÇèÀÌ ¾ø´Â ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÇÑ ÀÓ»ó½ÃÇè ¹× °ø°³¿¬Àå ¿¬±¸¿¡¼ ½Å±â´ÉÀº ÀÌ ¾àÀ» Åõ¿©ÇÑ ÈÄ 5³â±îÁö ¾ÈÁ¤ÇÏ°Ô À¯ÁöµÇ¾ú´Ù. Æò±Õ 3.5³â Ä¡·á ÈÄ, eGFRCKD-EPIÀÇ ¿¬°£ Æò±Õ º¯ÈÀ²Àº -0.75 mL/ºÐ/1.73 m2 (95% CI: -1.89, 0.40; n=41)À̾ú´Ù.
Åõ¾à Ãʱâ 6°³¿ùÀÇ À§¾à-´ëÁ¶ ±â°£ µ¿¾È ÀÓ»óÀûÀ¸·Î À¯ÀÇÇÑ º¯È´Â ¾ø¾ú´Ù.
eGFRCKD-EPIÀÇ ¿¬°£ º¯ÈÀ² µ¥ÀÌÅÍ´Â È¿¼Ò´ëü¿ä¹ý Ä¡·á°æÇèÀÌ Àִ ȯÀÚ¿Í È¿¼Ò´ëü¿ä¹ý Ä¡·á°æÇèÀÌ ¾ø´Â ȯÀÚ¿¡ ´ëÇØ ÅëÇÕÇÏ¿© ÀÛ¼ºµÇ¾ú´Ù. ¿¬°£ º¯ÈÀ² °á°ú´Â ÃÖ´ë 8.6³â±îÁö ¾ÈÁ¤ÀûÀÎ ½Å±â´É À¯Áö¸¦ º¸¿©ÁÖ¾ú´Ù. Æò±Õ 5.2³â ÈÄ, È¿¼Ò´ëü¿ä¹ý Ä¡·á°æÇèÀÌ ¾ø´Â ȯÀÚÀÇ ¿¬°£ Æò±Õ º¯ÈÀ²Àº -1.71 mL/min/1.73 m2(CI: -2.83, -0.60; n=47)¿´´Ù. Æò±Õ 4.3³â ÈÄ, È¿¼Ò´ëü¿ä¹ý Ä¡·á°æÇèÀÌ Àִ ȯÀÚ´Â -1.78 mL/min/1.73 m2 (CI: -3.76, 0.20; n=49)ÀÇ ±âÀúÄ¡ ´ëºñ ¿¬°£ Æò±Õ º¯ÈÀ²À» º¸¿´´Ù.
ÁÂ½É½Ç Áú·®Áö¼ö (Left Ventricular Mass Index, LVMi)
È¿¼Ò´ëü¿ä¹ý Ä¡·á°æÇèÀÌ Àִ ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÇÑ ÀÓ»ó½ÃÇè¿¡¼, ÀÌ ¾àÀÇ 18°³¿ù µ¿¾È Åõ¿© ÈÄ ÁÂ½É½Ç Áú·®Áö¼ö¿¡¼ Åë°èÀûÀ¸·Î À¯ÀÇÇÑ °¨¼Ò¸¦ º¸¿´´Ù(p<0.05). ÁÂ½É½Ç ºñ´ëÁõ (¿©¼º ȯÀÚÀÇ ÁÂ½É½Ç Áú·®Áö¼öÀÇ ±âÀúÄ¡ >95g/m2, ³²¼º ȯÀÚÀÇ ÁÂ½É½Ç Áú·®Áö¼öÀÇ ±âÀúÄ¡ >115g/m2)À» °¡Áø ȯÀڵ鿡¼ÀÇ 18°³¿ù Åõ¿© ÈÄÀÇ ÁÂ½É½Ç Áú·®Áö¼öÀÇ º¯È´Â À̾à Åõ¿©±º¿¡¼ ±âÀúÄ¡ ´ëºñ -8.4g/m2 (95% CI: -15.7, 2.6; n=13)¸¦ ³ªÅ¸³»¾ú°í È¿¼Ò´ëü¿ä¹ý Ä¡·á ±º¿¡¼ ´ëÇÑ ±âÀúÄ¡ ´ëºñ 4.5g/m2 (95% CI: -10.7, 18.4; n=5)¸¦ ³ªÅ¸³Â´Ù.
È¿¼Ò´ëü¿ä¹ý Ä¡·á°æÇèÀÌ ¾ø´Â ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÇÑ ÀÓ»ó½ÃÇè¿¡¼, ÀÌ ¾àÀÇ Åõ¿©´Â ÁÂ½É½Ç Áú·®Áö¼ö¿¡¼ Åë°èÇÐÀûÀ¸·Î À¯ÀÇÇÑ °¨¼Ò¸¦ º¸¿´´Ù(p<0.05); 18 ~24°³¿ù¿¡¼ ÁÂ½É½Ç Áú·®Áö¼öÀÇ Æò±Õ º¯ÈÀ²Àº ±âÀúÄ¡ ´ëºñ -9.1g/m2 (95% CI: -16.9, -1.2; n=29)À̾ú´Ù. °ø°³ÀÓ»ó ¿¬Àå ¿¬±¸ ÈÄ, ÁÂ½É½Ç Áú·®Áö¼ö Æò±Õ º¯ÈÀ²Àº ±âÀúÄ¡ ´ëºñ 36°³¿ù¿¡¼ ‑8.3g/m2 (95% CI: -17.1, 0.4; n=25), 48°³¿ù¿¡¼ ‑9.1g/m2 (95% CI: ‑20.3, 2.0; n=18)À̾ú´Ù.
ÁÂ½É½Ç ºñ´ëÁõ(¿©¼º ȯÀÚÀÇ ÁÂ½É½Ç Áú·®Áö¼ö ±âÀúÄ¡ >95g/m2, ³²¼º ȯÀÚÀÇ ÁÂ½É½Ç Áú·®Áö¼ö ±âÀúÄ¡>115g/m2)À» °¡Áø ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÇÑ ÀÓ»ó½ÃÇè¿¡¼, ÀÌ ¾àÀÇ Åõ¿©´Â ÁÂ½É½Ç Áú·®Áö¼ö¿¡¼ Åë°èÇÐÀûÀ¸·Î À¯ÀÇÇÑ °¨¼Ò¸¦ º¸¿´´Ù(p<0.05); 18~24°³¿ù¿¡¼ÀÇ ÁÂ½É½Ç Áú·®Áö¼öÀÇ Æò±Õ º¯ÈÀ²Àº ±âÀúÄ¡ ´ëºñ -22.5g/m2 (95% CI: -41.6, -3.4; n=9)À̾ú´Ù. °ø°³ÀÓ»ó ¿¬Àå ¿¬±¸ ÈÄ Á ½É½Ç ºñ´ëÁõÀ» °¡Áø ȯÀÚ¿¡¼ ÁÂ½É½Ç Áú·®Áö¼öÀÇ Æò±Õ º¯ÈÀ²Àº ±âÀúÄ¡ ´ëºñ 36°³¿ù¿¡¼ -30.0g/m2 (95% CI: -57.9, -2.2; n=4), 48°³¿ù¿¡¼ -33.1g/m2 (95%CI:-60.9, -5.4; n=4)À̾ú´Ù. Ãʱâ 6°³¿ùÀÇ À§¾à-´ëÁ¶±â µ¿¾È ÁÂ½É½Ç Áú·®Áö¼öÀÇ ÀÓ»óÀûÀ¸·Î À¯ÀÇÇÑ º¯È´Â °üÂûµÇÁö ¾Ê¾Ò´Ù.
°ø°³ ÀÓ»ó ¿¬Àå ¿¬±¸ AT1001-042ÀÇ ÈÄ¼Ó ¿¬±¸ ÈÄ È¿¼Ò´ëü¿ä¹ý Ä¡·á°æÇèÀÌ Àִ ȯÀÚ ¹× È¿¼Ò´ëü¿ä¹ý Ä¡·á°æÇèÀÌ ¾ø´Â ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÇÑ ÀÓ»ó ¿¬±¸¿¡¼, LVMiÀÇ ±âÀúÄ¡ ´ëºñ Æò±Õ º¯È´Â °¥¶óÆúµå Æò±Õ Åõ¾à±â°£ÀÌ 2.4³â ¹× 2.9³âÀΠȯÀÚ¿¡¼(°¢°¢ 4.0³â, 4.3³â ±îÁö) °¢°¢ 1.2 g/m2(95% CI: -5.3, 7.7; n=15) ¹× -5.6 g/m2(95% CI: 95% CI: -28.5, 17.2; n=4)¿´´Ù.
Áúº´ ±âÁú
È¿¼Ò´ëü¿ä¹ý Ä¡·á°æÇèÀÌ Àִ ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÇÑ ÀÓ»ó½ÃÇè¿¡¼ Ç÷Àå lyso-Gb3 ³óµµ´Â ¼øÀÀº¯À̸¦ °¡Áø È¿¼Ò´ëü¿ä¹ý¿¡¼ ÀÌ ¾àÀ¸·Î ÀüȯÇÑ È¯ÀÚ ¹× È¿¼Ò´ëü¿ä¹ýÀ» À¯ÁöÇÑ È¯ÀÚ¿¡¼ 18°³¿ù±îÁö ³·Àº »óÅ·ΠÀ¯ÁöµÇ¾ú°í ¾ÈÁ¤ÇÏ¿´´Ù.
È¿¼Ò´ëü¿ä¹ý Ä¡·á°æÇèÀÌ ¾ø´Â ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÇÑ ÀÓ»ó½ÃÇè¿¡¼, ÀÌ ¾àÀº ¼øÀÀÀû º¯À̸¦ °¡Áø ȯÀÚ¿¡¼ Ç÷Àå lyso-Gb3 ³óµµ¿Í °£¼¼Æ÷ÀÇ ¸ð¼¼Ç÷°ü ´ç Æ÷ÇÔµÈ GL-3¿¡ ´ëÇØ Åë°èÇÐÀûÀ¸·Î À¯ÀÇÇÑ °¨¼Ò¸¦ ³ªÅ¸³Â´Ù. 1´Ü°è¿¡¼ ÀÌ ¾àÀ» ¹«ÀÛÀ§ ¹èÁ¤ ¹ÞÀº ȯÀÚ±ºÀº 6°³¿ù ÈÄ À§¾à±º(+0.07 ¡¾ 0.13; +14 %) (p=0.008)°ú ºñ±³ÇÏ¿© Åë°èÇÐÀûÀ¸·Î °£¼¼Æ÷ÀÇ ¸ð¼¼Ç÷°ü ´ç Æ÷ÇÔµÈ Æò±Õ GL-3 deposition (- 0.2 ¡¾ 0.10; -39 %)¿¡ ´ëÇØ Åë°èÀûÀ¸·Î ´õ À¯ÀÇÀûÀÎ °¨¼Ò¸¦ ³ªÅ¸³Â´Ù. 1´Ü°è¿¡¼ À§¾à±ºÀ¸·Î ¹«ÀÛÀ§ ¹èÁ¤¹ÞÀº ÈÄ 6°³¿ù ÈÄ¿¡ ÀÌ ¾àÀ¸·Î Ä¡·á¹ýÀ» º¯°æÇÑ (2´Ü°è) ȯÀÚµé ¶ÇÇÑ 12°³¿ù ÈÄ °£¼¼Æ÷ÀÇ ¸ð¼¼Ç÷°ü ´ç Æ÷ÇÔµÈ GL-3¿¡¼ Åë°èÇÐÀûÀ¸·Î À¯ÀÇÇÑ °¨¼Ò¸¦ ³ªÅ¸³Â´Ù(-0.33 ¡¾ 0.15; -58 %) (p=0.014). ÀÌ ¾àÀ¸·Î 12°³¿ù µ¿¾È Ä¡·áÇÑ ÈÄ Á·¼¼Æ÷(podocyte), Ç÷°ü»çÀ̼¼Æ÷(mesangial cell), »ç±¸Ã¼ ³»ÇǼ¼Æ÷¿Í °°Àº ´Ù¾çÇÑ ½ÅÀå ¼¼Æ÷¿¡¼ GL-3 ¼öÄ¡ÀÇ °¨¼Ò°¡ °üÂûµÇ¾ú´Ù.
º¹ÇÕÀûÀÎ ÀÓ»óÀû ÁöÇ¥
È¿¼Ò´ëü¿ä¹ý Ä¡·á°æÇèÀÌ Àִ ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÇÑ ÀÓ»ó½ÃÇè¿¡¼. Á¾ÇÕÀû ÀÓ»ó °á°ú´Â ÀÌ ¾à Ä¡·á±º¿¡¼´Â 29%, È¿¼Ò´ëü¿ä¹ý Ä¡·á±º¿¡¼ 44%·Î °¢°¢ ½ÅÀå, ½ÉÀå, ³úÇ÷°ü °ü·Ã »ç°Ç(event) ¶Ç´Â »ç¸ÁÀÌ °üÂûµÇ¾ú´Ù.
ȯÀÚ º¸°í °á°ú - À§ÀåÀå¾Ö Æò°¡ ôµµ
È¿¼Ò´ëü¿ä¹ýÀ¸·Î Ä¡·á¹ÞÀº °æÇèÀÌ ¾ø´Â ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÇÑ ÀÓ»ó½ÃÇè¿¡¼, À§ÀåÀå¾Ö Æò°¡ ôµµ´Â ±âÀúÄ¡ ´ëºñ 6°³¿ù¿¡¼ ÀÌ ¾àÀÇ Ä¡·á¿Í À§¾àÀ» ºñ±³ÇÏ¿´À» ¶§ ¼³»ç, ¿ª·ù Áõ»ó¿¡ ÀÖ¾î Åë°èÇÐÀûÀ¸·Î À¯ÀÇÇÑ (p<0.05) °³¼±ÀÌ ÀÖÀ½À» È®ÀÎÇÏ¿´´Ù. °ø°³ÀÓ»ó ¿¬Àå ¿¬±¸¿¡¼, ¼³»ç, ¼ÒȺҷ®, º¯ºñ¿¡ ÀÖ¾î ±âÀúÄ¡·ÎºÎÅÍ Åë°èÀûÀ¸·Î À¯ÀÇÇÑ °³¼±ÀÌ °üÂûµÇ¾ú´Ù.
¼Ò¾Æ
¹Ì°¥¶ó½ºÅ¸Æ® Ä¡·áÀÇ ¾ÈÀü¼º, ¾àµ¿ÇÐ, ¾à·ÂÇÐ ¹× À¯È¿¼ºÀ» ¿¬±¸ÇÑ AT1001-020 ¿¬±¸(1³â, 3b ´Ü°è, °ø°³, uncontrolled, ´Ù±â°ü ¿¬±¸)´Â 21¸íÀÇ ¾ËÆÄ-°¥¶ôÅä½Ã´ÙÁ¦ A À¯ÀüÀÚ(GLA)ÀÇ ¼øÀÀº¯ÀÌ°¡ ÀÖ´Â Æĺ긮º´ û¼Ò³â ȯÀÚ(12¼¼ ÀÌ»ó~18¼¼ ¹Ì¸¸À̸ç, 45kg ÀÌ»ó)¸¦ ´ë»óÀ¸·Î Æò°¡ÇÏ¿´´Ù. ½ÃÇè´ë»óÀÚ´Â È¿¼Ò´ëü¿ä¹ý Ä¡·á°æÇèÀÌ ¾ø°Å³ª ¼±º°°Ë»ç 14ÀÏ Àü¿¡ È¿¼Ò´ëü¿ä¹ýÀ» Áß´ÜÇß´Ù. Æĺ긮º´ Áø´Ü ÈÄÀÇ Æò±Õ ±â°£Àº 9.6³â(¡¾ 4.25)¿´´Ù.
1³â µ¿¾È ¼ºÀΰú µ¿ÀÏÇÑ ¿ë·®À¸·Î û¼Ò³â¿¡ Åõ¿©ÇÑ °á°ú, À¯È¿¼ºÀº ½ÅÀå, ½ÉÀå ¹× ¾à·ÂÇÐ °á°ú¿Í ȯÀÚ°¡ º¸°íÇÑ °á°ú¿¡ ´ëÇÑ ¹ÝÀÀ¿¡ ÀÏ°ü¼ºÀÌ ÀÖ¾ú´Ù. eGFRÀÇ ±âÀúÄ¡ ´ëºñ Àü¹ÝÀûÀÎ Æò±Õ(SD) º¯È´Â -1.6 (15.4) mL/min/1.73 m2 (n=19)¿´´Ù. LVMiÀÇ ±âÀúÄ¡ ´ëºñ Àü¹ÝÀûÀÎ Æò±Õ(SD) º¯È´Â -3.9 (13.5) g/m2 (n=18)¿´´Ù. LVMi´Â 10¸í ȯÀÚ¿¡¼ °¨¼ÒÇß°í 8¸í ȯÀÚ¿¡¼ Áõ°¡ÇßÁö¸¸, ¸ðµç ȯÀÚ´Â 12°³¿ù¿¡¼ Á¤»ó ÇÑ°èÄ¡¸¦ À¯ÁöÇß´Ù. Ç÷Àå lyso-Gb3 ±âÀúÄ¡´Â 12.00ng/mL¿´À¸¸ç, Ç÷Àå lyso -Gb3ÀÇ ±âÀúÄ¡ ´ëºñ Àü¹ÝÀûÀÎ Æò±Õ(SD) º¯È´Â -0.06 (32.9)(n=19)¿´´Ù. È¿¼Ò´ëü¿ä¹ý Ä¡·á°æÇèÀÌ ¾ø´Â ȯÀÚ¿¡¼ ±âÀúÄ¡ ´ëºñ Ç÷Àå lyso -Gb3ÀÇ °¨¼Ò°¡ °üÂûµÇ¾úÀ¸¸ç(Áß¾Ó°ª -2.23 ng/ml, n=9), È¿¼Ò´ëü¿ä¹ý Ä¡·á °æÇèÀÌ Àִ ȯÀÚ¿¡¼ Àü¹ÝÀûÀ¸·Î ¾ÈÁ¤ÇÑ ¼öÁØÀ» À¯ÁöÇß´Ù(Áß¾Ó°ª 0.54 ng/ml, n=10). ȯÀÚ°¡ º¸°íÇÑ °á°ú¿¡ ÁÖ¸ñÇÒ ¸¸ÇÑ º¯È´Â ¾ø¾ú´Ù.
4) µ¶¼º½ÃÇè Á¤º¸
ÀÌ ¾àÀÇ Åõ¿©¿Í °ü·ÃÇÏ¿© ¼öÄÆ ·§Æ®¿¡¼ ³ªÅ¸³ ÀϽÃÀûÀÎ ºÒÀÓ(Åõ¿© Áß´Ü ½Ã ¿ÏÀüȸº¹)À» Á¦¿ÜÇÏ°í ´Üȸ/¹Ýº¹ ½ÃÇè ¿¬±¸¿¡¼ ÀÎü¿¡ ´ëÇÑ ÀáÀçÀû À§ÇؼºÀº °üÂûµÇÁö ¾Ê¾Ò´Ù. ÀÌ ¾à Ä¡·á¿Í °ü·ÃµÈ ºÒÀÓÀº ÀÎü Åõ¿©½Ã ³ëÃâµÇ´Â ¼öÁØ¿¡¼ º¸°íµÇ¾ú´Ù. ºÒÀÓÀº Åõ¿© Áß´Ü ÈÄ 4ÁÖ°¿¡ ȸº¹µÇ¾ú´Ù. ´Ù¸¥ ¼ººÐÀÇ ¸é¿ª´çÀ» Åõ¿©ÇÑ ºñÀÓ»ó ¿¬±¸¿¡¼µµ À¯»çÇÑ °á°ú°¡ È®ÀεǾú´Ù. Åä³¢¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ¼öÇàµÈ ¹èÅÂÀÚ µ¶¼º ¿¬±¸¿¡¼, ¸ðüµ¶¼ºÀÌ °üÂûµÈ ¿ë·®¿¡¼ ¹è¾Æ-žÆÀÇ »ç¸Á, žÆÀÇ Æò±Õ üÁß °¨¼Ò, Áö°ñ¿¬È, ¹Ì¹ÌÇÑ »À ±âÇüÀÇ ¹ß»ý·üÀÇ ¾à°£ÀÇ Áõ°¡°¡ °üÂûµÇ¾ú´Ù.
·§Æ®¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ¼öÇàÇÑ 104ÁÖ°£ÀÇ ¹ß¾Ï¼º ¿¬±¸¿¡¼, ÀÓ»óÀûÀ¸·Î È¿°úÀûÀÎ ¿ë·®¿¡¼ ³ëÃâ(AUC)º¸´Ù 19¹è ³ôÀº ¿ë·®¿¡¼ ¼öÄÆ ·§Æ®ÀÇ ÃéÀå ¼¶¼¼Æ÷ ¼±Á¾ÀÇ ¹ß»ý·üÀÌ Áõ°¡Çß´Ù. ÀÌ¿Í °°Àº Á¾¾çÀº º°µµ óġ ¾øÀÌ »çÀ°ÇÑ ¼öÄÆ ·§Æ®¿¡¼ ÈçÈ÷ ¹ß»ýÇÏ´Â Á¾¾çÀÌ´Ù. ÀÌ¿Í À¯»çÇÑ Çö»óÀº ¾ÏÄÆ¿¡¼´Â ³ªÅ¸³ªÁö ¾Ê¾ÒÀ¸¸ç, ¶ÇÇÑ Tg.rasH2 ¸¶¿ì½º¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÇÑ ¹ß¾Ï¼º ½ÃÇè, ÇÙ½É À¯Àüµ¶¼º ½ÃÇè, ¼³Ä¡·ù ¶Ç´Â ¿ø¼þÀÌÀÇ ÃéÀå¿¡¼ ¹ß¾ÏÀü´Ü°èÀÇ ¼Ò°ßÀº ¹ß°ßµÇÁö ¾Ê¾Ò´Ù. ¼öÄÆ ·§Æ®¿¡¼ ³ªÅ¸³ ÀÌ·¯ÇÑ °á°ú´Â Ä¡·á¿Í ¿¬°ü¼ºÀÌ ¾ø´Â °ÍÀ¸·Î ÆǴܵǸç, »ç¶÷°úÀÇ ¿¬°ü¼ºÀÌ ÀÖ´ÂÁö´Â ¾Ë·ÁÁöÁö ¾Ê¾Ò´Ù. |