1) 다음과 같은 주요한 이상반응이 관찰되었다(‘4. 일반적 주의’ 참조).
(1) 출혈 : 중대하고 치명적인 출혈 사건이 이 약 단독요법으로 치료받은 혈액암 환자에서 보고되었다. 두 개내 출혈, 위장관내 출혈, 혈뇨(hematuria), 혈흉(hemothorax)을 포함한 3등급 이상의 출혈이 3.4%에서 보고되었고, 자반증과 점상출혈을 제외한 모든 등급의 출혈은 35%에서 보고되었다.
(2) 감염 : 중대하고 치명적인 감염 및 기회감염이 이 약 단독요법으로 치료받은 혈액암 환자에서 보고되었다. 3등급 이상의 감염이 27%에서 보고되었고, 폐렴이 가장 빈번하였고, B형 간염 바이러스 재활성화로 인한 감염도 보고되었다.
(3) 혈구감소증 : 이 약 단독요법으로 치료받은 혈액암 환자에서 호중구감소증(26%), 혈소판감소증(11%), 빈혈(8%)을 포함한 3등급 이상의 혈구감소증이 보고되었다. 4등급의 호중구감소증 및 혈소판감소증이 각각 13% 및 3.6%에서 보고되었다.
(4) 2차 원발성 악성종양 : 비피부암을 포함한 2차 원발성 악성종양이 이 약 단독요법으로 치료받은 혈액암 환자의 14%에서 보고되었다. 비-흑색종 피부암이 8%로 가장 빈번하게 발생하였고, 악성 고형암(4%), 흑색종(1.7%), 혈액암(1.2%) 순으로 보고되었다.
(5) 심방세동 및 심방조동 : 이 약 단독요법으로 치료받은 혈액암 환자에서 심방세동 및 심방조동이 3.2%에서 보고되었고, 3등급 이상의 사건은 1.1%였다.
2) B세포 악성종양 환자에서의 통합분석 자료
이 약의 내약성은 1건의 제1상 임상시험(BGB-3111-1002), 1건의 제1/2상 임상시험(BGB-3111-AU-003), 4건의 제2상 임상시험(BGB-3111-205, BGB-3111-206, BGB-3111-210, BGB-3111-214) 및 3건의 제3상 임상시험(BGB-3111-302, BGB-3111-304, BGB-3111-305)을 포함하는 총 9건의 임상시험에서 이 약을 투여받은 B세포 악성종양 환자 1550명으로부터 얻은 통합 자료를 바탕으로 한다. 이 약을 투여받은 환자 1550명 중, 중앙값 노출기간은 22.95개월이었다. 환자들 중, 73.6%는 자누브루티닙에 1년이상 노출되었고, 48%는 2년이상 노출되었으며, 23.5%는 3년 이상 노출되었고, 6.7%는 4년 이상 노출되었다.
9건의 임상시험에서 가장 흔하게 발생하는 약물이상반응(≥ 20%)은 호중구감소증, 혈소판감소증, 상기도감염, 출혈/혈종, 멍, 발진, 빈혈, 근골격 통증이었다. 가장 흔한 3등급 이상의 약물이상반응(≥ 5%)은 호중구감소증, 폐렴 및 혈소판감소증이었다.
중단 및 감량
이 약을 단독으로 투여받은 1550명의 환자 중, 41명(2.6%)의 환자가 약물이상반응으로 투여를 중단하였다. 투여 중단을 야기한 약물이상반응중 가장 흔하게 발생한 이상반응은 폐렴*(1.4%)이었다. 약물이상반응으로 인한 용량 감소 및 투여 일시중단은 각각 4.6% 및 22.5%에서 보고되었다.
*여러 개의 대표 용어를 포함함.
표1. 이 약을 투여받은 환자에서 이상반응
3) 외투세포림프종(MCL)
외투세포림프종 환자에서의 안전성은 두 편의 단일군 임상시험(BGB-3111-206, BGB-3111-AU-003)에 참여한 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 MCL 환자 118명에서 평가되었다.
여기에 포함된 환자의 연령 중앙값은 62세(범위: 34~86세)로, 남성 75%, 아시아인 75%, 백인 21%, ECOG 0~1인 환자 94%이고, 환자들의 이전 치료 중앙값은 2회(범위: 1~4회)였다.
BGB-3111-206 시험은 혈소판 수 ≥ 75 x 109/L와 성장인자 투여와 무관한 절대 호중구 수≥ 1 x 109/L , 간효소 ≤ 2.5 × ULN, 총 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN인 환자를 대상으로 하였고, BGB-3111-AU-003 시험은 혈소판 수≥ 50 x 109/L 와 성장인자 투여와 무관한 절대 호중구 수 ≥ 1 x 109/L, 간효소≤ 3 × ULN, 총 빌리루빈≤ 1.5 × ULN인 환자를 대상으로 하였다.
두 시험 모두 CLcr ≥ 30 mL/min인 환자로 참여가 제한되었고, 이전에 동종 조혈모세포이식을 받았거나, BTK억제제에 노출된 환자, HIV에 감염된 것으로 알려진 환자 그리고 활성 B형 또는 C형 간염의 혈청학적 증거가 있는 환자 및 강력한 CYP3A 억제제 또는 강력한 CYP3A 유도제가 필요한 환자는 제외하였다.
환자들은 이 약 160 mg을 1일 2회 또는 320 mg을 1일 1회 투여받았다. 이 약을 투여받은 환자 중 79%는 6개월 이상 노출되었고 68%는 1년 이상 노출되었다.
이 약의 마지막 투여 후 30일 이내에 치명적인 사건은 118명의 MCL 환자 중 8명(7%)에서 발생했다. 치명적인 사례는 2명에서 발생한 폐렴, 1명에서 발생한 뇌출혈을 포함한다.
36명의 환자(31%)에서 중대한 이상반응이 보고되었다. 가장 빈번하게 발생한 중대한 이상반응은 폐렴(11%) 그리고 출혈(5%)이었다.
이 약을 투여한 118명의 MCL 환자 중 8명(7%)의 환자가 임상시험에서 이상반응으로 인해 치료를 중단하였다. 치료 중단을 초래한 가장 빈번한 이상반응은 폐렴(3.4%)이었다. 1 명(0.8%)의 환자는 용량 감량을 초래한 이상반응(B형 간염)을 경험하였다.
표 2에는 BGB-3111-206 및 BGB-3111-AU-003에서 발생한 이상반응이 요약되어 있다.
표 2. BGB-3111-206 및 BGB-3111-AU-003연구에서 이 약을 투여받은 환자에서 발생한 이상반응 (≥ 10%)
외투세포림프종 환자의 10% 미만에서 발생한 기타 임상적으로 유의한 이상반응에는 대출혈(3등급 이상의 출혈 또는 모든 등급의 CNS 출혈로 정의)(5%), 고요산혈증(6%) 및 두통(4.2%)을 포함한다.
4) 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM)
발덴스트롬 마크로글로불린혈증 환자에서의 안전성은 BGB-3111-302(ASPEN) 시험의 2개 코호트에서 평가되었다. 코호트1에서는 MYD88 돌연변이(MYD88MUT)가 있는 WM 환자 199명이 무작위 배정되어 이 약(101명) 또는 이브루티닙(98명)을 투여받았다. 코호트2에서는 MYD88WT의 WM환자 26명과 MYD88 상태가 알려지지 않은 환자 2명이 포함되어 이 약을 투여받았다(단일군).
이 약을 투여받은 환자중에서, 93%는 6개월 또는 그 이상 노출되었고, 89%의 환자는 1년 이상 노출되었다.
ASPEN 시험의 코호트1에서, 이 약을 투여받은 환자(시험군 101명)의 연령 중앙값은 70세(45~87세)였으며, 남성 67%, 백인 86%, 아시아인 4%였고, 인종이 확인되지 않은 시험대상자가 10%였다. 코호트2의 안전성 평가군(28명)에서의 연령 중앙값은 72세(39~87세)였으며, 남성 50%, 백인 96%였고, 인종이 확인되지 않은 시험대상자가 4%였다.
코호트 1에서 중대한 이상반응은 이 약을 투여받은 환자의 44%에서 발생하였다. 환자의 2%를 초과하여 발생한 중대한 이상반응에는 인플루엔자 (3%), 폐렴(4%), 호중구감소증 및 호중구수 감소(3%), 출혈(4%), 발열(3%) 및 열성호중구감소증(3%) 등이 있다. 코호트 2에서는 중대한 이상반응이 환자의 39%에서 발생하였고, 2명을 초과하는 환자에서 발생한 중대한 이상반응으로 폐렴(14%)이 보고되었다.
이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 코호트 1 환자의 2%에서 발생하였고 출혈(1명), 호중구감소증 및 호중구수 감소(1명)을 포함하였다; 코호트 2에서는, 이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 환자의 7%에서 발생하였으며, 경막하출혈(1명) 및 설사(1명)를 포함하였다.
이상반응으로 인한 브루킨사의 투여 일시중지는 코호트 1 환자의 32%에서, 코호트 2 환자의 29%에서 발생했다. 환자의 2% 이상에서 투여 일시중지를 필요로 한 이상반응에는 코호트 1에서는 호중구감소증, 구토, 출혈, 혈소판감소증 및 폐렴이 포함하였다. 코호트 2에서 2명 이상의 환자에서 투여 일시중지를 하게 된 이상반응은 폐렴과 발열을 포함한다.
이상반응으로 인한 이 약의 용량 감량은 코호트 1 환자의 11%에서, 코호트 2 환자의 7%에서 발생하였다. 환자의 2%를 초과하여 용량 감량을 필요로 한 이상반응에는 코호트 1에서 호중구감소증을 포함하였다. 이상반응으로 인한 이 약의 용량 감량은 코호트 2에서는 2명 발생하였다 (각각 설사 및 폐렴).
표 4에는 ASPEN에서 코호트 1에서 발생한 이상반응을 요약하였다.
표 4. 코호트 1에서 이 약을 투여받은 WM 환자에서 발생한 이상반응(≥ 10%)
이 약을 투여 받은 환자의 10% 미만에서 발생한 임상적으로 관련된 이상반응에는 국소 감염, 심방세동또는 심방조동, 그리고 혈뇨를 포함하였다.
표 5는 ASPEN에서 발생한 실험실 검사치의 이상을 요약하였다.
표 5: 코호트 1에서 이 약을 투여받은 WM 환자에서 베이스라인 대비 악화된 특정 실험실적 검사치의 이상* (≥20%)
5) 변연부 림프종 (MZL)
두 개의 단일군 임상시험인 BGB-3111-214와 BGB-3111-AU-003에 참여한 이전에 치료를 받은 적이 있는 88명의 MZL 환자에서 이 약의 안전성을 평가하였다 [임상시험정보 참조(14.4)]. 이들 연구는 절대 호중구수 ≥ 1 x 109/L, 혈소판 수 ≥ 50 또는 ≥ 75 x 109/L 및 적절한 간기능을 요구하였고, 강한 CYP3A 억제제 또는 유도제 투여가 요구되는 환자는 제외하였다. 환자들은 이 약 160 mg을 1일 2회 (97%) 또는 320 mg을 1일 1회 (3%) 투여받았다. 두 연구에서 통합된 연령 중앙값은 70세 (37 ~ 95세)였으며, 남성 52%, 백인 64%이었고, 아시아인 19%이었다. 대부분의 환자 (92%)는 0~1의 ECOG 전신수행상태를 가졌다. 80%가 이 약을 6개월 이상 투여받았고, 67%는 이 약을 1년 이상 투여받았다.
2건의 치명적인 이상반응(2.3%)가 이 약의 마지막 투여 후 30일 이내에 발생했다. 치명적인 이상반응은 심근경색과 Covid-19 관련 사망을 포함한다.
중대한 이상반응은 환자의 40%에서 발생하였다. 가장 빈번하게 발생한 중대한 이상반응은 발열 (8%)과 폐렴 (7%)이었다.
이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 환자의 6%에서 발생하였고, 용량감량은 환자의 2.3%에서, 일시중지는 환자의 34%에서 발생하였다. 용량 변경의 주요 원인은 호흡기 감염(13%)이었다.
표 6에는 BGB-3111-214 및 BGB-3111-AU-003에서 발생한 이상반응을 요약하였다.
표 6. 이 약을 투여받은 MZL 환자에서 발생한 이상반응 (≥ 10%)
이 약을 투여받은 환자의 10% 미만에서 발생한 임상적으로 관련된 이상반응에는 말초 신경병증, 이차성 원발암, 어지럼증, 부종, 두통, 점상출혈, 자반증 및 심방세동 또는 심방조동을 포함한다.
표 7은 실험실 검사치의 이상을 요약하였다.
표 7. MZL 환자에서 베이스라인 대비 악화된 특정 실험실적 검사치의 이상(≥ 20%)
6) 만성 림프구성 백혈병(CLL) / 소 림프구성 림프종(SLL)
이 약의 안전성은CLL/SLL 환자 675명을 대상으로 이 약 (1일2회 160 mg 투여) 의 2건의 무작위대조 임상시험을 통해 평가되었다[임상시험 정보 참조 14.4]. 이 연구는 65세 이상 또는 총 누적질병평가척도(CIRS)>6, 크레아티닌 청소율 30-69 mL/min, 또는 심각하거나 빈번한 감염 병력이 있는 18세에서 65세 사이의 환자로 정의되는 플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙 (FCR) 요법이 적합하지 않는 환자를 대상으로 하였다. AST나 ALT가 정상 상한치(Upper Limit of Normal, ULN)의 2배 이상, 또는 빌리루빈이 ULN의 3배 이상이고 강력한 CYP3A 억제제나 유도제가 필요한 환자는 제외했다.
BGB-3111-304 (SEQUOIA)
이전에 치료받지 않은 CLL/SLL 환자에 대한 이 약의 단독요법의 안전성이 무작위, 다기관, 공개, 활성대조시험를 통해 평가되었다 [임상시험 정보 참조 14.4]. 17p13.1염색체 결손(17p결손)이 없는 환자(코호트 1)는 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 이 약 160mg 1일 2회를 투여받거나 (n=240) 또는 6주기(cycles)동안 벤다무스틴 및 리툭시맙(BR) 을 투여받았다 (n=227). 벤다무스틴은 각 주기의 첫 이틀 동안 90 mg/m2/day로 정맥투여 되었고, 리툭시맙은 1주기의 day 1에 375 mg/m2, 2-6주기의 day 1 에 500 mg/m2 이 투여되었다.
또한 비무작위 단일군(코호트2)의 17p결손이 있고 이전에 치료받지 않은 CLL/SLL환자 111명에 대해 이 약을 동일한 요법으로 평가하였다.
무작위 코호트: 17p결손이 없고 이전에 치료받지 않은 CLL/SLL
17p결손이 없고 이전에 치료받지 않은 CLL/SLL 환자에서, 연령 중앙값은 70세였고, 남성 62%, 백인은89%, 아시아인은 2%, 흑인 2%이었다.대부분의 환자(93%)는 ECOG 전신수행상태 점수가 0에서 1이었다.
이 약의 노출기간 중앙값은 26개월이었으며 71%가 2년 이상 노출되었다.
이 약을 투여 받은 36%의 환자에서 중대한 이상반응이 발생하였다. 5% 이상의 환자들에게서 발생한 중대한 이상반응은 COVID-19, 폐렴 및2차 원발성 악성종양(각각5%)이었다. 치명적인 이상반응은 11명의 환자(4.6%)에서 발생했으며 주요 사망 원인은 COVID-19 (2.1%) 이었다.
이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 환자의 8%에서 발생하였고, 용량 감량은 환자의 8%에서, 일시중지는 환자의 46%에서 발생하였다. 이 약의 영구 중단의 주요 원인이 된 이상반응은 2차 원발성 악성종양과 COVID-19 였다. 용량 변경의 주요 원인(모든 환자의5% 이상)은 호흡기감염 (COVID-19, 폐렴) 및 출혈이었다.
표 8에는 무작위 코호트에서 발생한 이상반응을 요약하였다.
표 8. BGB-3111-304(SEQUOIA) 연구에서 17p결손이 없고 이전에 치료받지 않은 CLL/SLL 환자에서 발생한 이상반응 (≥ 10%)
해당 코호트에서 이 약을 투여받은 환자의 10% 미만에서 발생한 임상적으로 유의한 이상반응에는 COVID-19 (9%), 부종(8%), 상복부 통증(8%), 요로감염(7%) 및 심방세동 또는 조동(3.3%) 이 있었다.
표9는 이 코호트에서 발생한 실험실 검사치의 이상을 요약하였다.
표9. BGB-3111-304(SEQUOIA) 에서17p결손이 없고 이전에 치료받지 않은 CLL/SLL 환자에서 베이스라인 대비 악화된 특정 실험실적 검사치의 이상 (≥20%)
단일군 코호트: 17p결손이 있고 이전에 치료받지 않은 CLL/SLL
이전에 치료 받지 않은 17p del CLL/SLL 환자 111명의 연령 중앙값은 70세 였으며, 남성 71%, 백인은 95%, 아시아인은 1%이었다. 대부분의 환자(87%)는 ECOG 전신수행상태 점수가 0에서 1사이였다. 이 약의 노출 기간 중앙값은 30개월이었다.
치명적인 이상반응이 3명의 환자(2.7%)에서 발생하였으며 각각 폐렴, 신부전, 대동맥 박리 1명씩이었다. 이 약을 투여받은 환자의 41%에서 중대한 이상반응이 발생하였다. 환자의 5% 이상에서 보고된 중대한 이상반응은 폐렴(8%) 및 2차 원발성 악성종양(7%) 이었다.
이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 환자의 5%에서 발생하였고, 용량 감량은 환자의 5%에서, 일시중지는 환자의 51%에서 발생하였다. 용량 변경의 주요 원인(모든 환자의5% 이상)은 폐렴, 호중구소증, 2차 원발성 악성종양 및 설사였다.
표10에 이 코호트에서 발생한 이상반응을 요약하였다.
표10. BGB-3111-304(SEQUOIA) 17p 결손이 있고, 이전에 치료받지 않은 CLL/SLL 환자에서 발생한 이상반응 (≥ 10%)
해당 코호트에서 이 약을 투여받은 환자의 10% 미만에서 발생한 임상적으로 유의한 이상반응에는 요로감염(8%), 부종(7%), 심방세동 또는 조동(4.5%), COVID-19 (3.6%)가 있었다.
표11은 이 코호트에서 발생한 실험실 검사치의 이상을 요약하였다.
표11. BGB-3111-304(SEQUOIA)에서17p결손이 있고 이전에 치료받지 않은 CLL/SLL 환자에서 베이스라인 대비 악화된 특정 실험실적 검사치의 이상 (≥20%)
BGB-3111-305 (ALPINE)
이전에 치료받은 CLL/SLL 환자에 대한 이 약의 단독요법의 안전성이 무작위, 다기관, 공개, 활성대조시험를 통해 평가되었다[임상시험 정보 참조 14.4]. ALPINE 시험에서, 질병의 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 324명의 환자는 이 약 단독요법으로 1일 2회160mg 경구투여 받았으며, 324명의 환자는 이브루티닙 단독요법으로 420mg 경구투여 받았다. ALPINE 연구에서, 이 약에 대한 노출기간 중앙값은 24개월 이었다. 이 약 투여군에서 사망으로 이어진 이상반응이 24명의 환자(7%)에서 발생하였다. 1% 이상의 환자에서 발생한 사망으로 이어진 이상반응은 폐렴 (2.8%) 와COVID-19 감염 (1.9%) 이었다.
이 약 투여군 104명의 환자(32%)가 1건 이상의 중대한 이상반응을 보고하였다. 환자의 5% 이상에서 발생한 중대한 이상반응은 폐렴(10%), COVID-19 (7%) 및 2차 원발성 악성종양(5%) 이었다.
이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 환자의 13%에서 발생하였고, 용량 감량은 환자의 11%에서, 일시중지는 환자의 42%에서 발생하였다. 치료 중단의 주요 원인은 폐렴이었다. 용량 변경의 주요 원인(모든 환자의 5% 이상)은 호흡기 감염(COVID-19, 폐렴) 및 호중구 감소증이었다.
표12에 ALPINE시험에서 발생한 이상반응을 요약하였다.
표12. BGB-3111-305(ALPINE) 에서 이 약을 투여받은 재발성/불응성 CLL/SLL 환자에서 발생한 이상반응 (≥ 10%)
이 약을 투여받은 환자의 10% 미만에서 발생한 임상적으로 관련된 이상반응에는 요로감염(9%), 심방 세동 또는 조동(4.6%)을 포함한 심실 위 부정맥(9%), 상복부 통증(8%), 두통(8%), 가려움증(6.2%), 변비 (5.9%) 및 부종(4.6%)이 있었다.
표13은 ALPINE 시험 에서 발생한 실험실 검사치의 이상을 요약하였다.
표13. BGB-3111-305(ALPINE)에서 이 약을 투여받은 환자에서 베이스라인 대비 악화된 특정 실험실적 검사치의 이상 (≥20%)
|
1캡슐 중
