1) 성인

o 초기 용량

초기 용량으로 2주 동안 1회 1.0 mg을 1일 3회 투여한다. 이 약은 음식물 섭취 여부와 관계없이 약 6-8시간 간격으로 1일 3회 복용해야 한다. 잠재적인 저혈압 발생을 최소화 하기 위하여 초기용량을 1일 3회 0.5mg으로 시작할 수도 있다.

o 용량적정방법

• 수축기 혈압이 95 mmHg 이상이고 저혈압의 징후나 증상이 없는 경우 1회 용량을 0.5 mg씩 증량하여 최대 2.5 mg까지 투여하고, 용량적정은 2주 간격으로 해야 한다.

• 수축기 혈압이 95 mmHg 미만이고, 저혈압의 징후나 증상이 없는 경우, 용량은 유지되어야 한다.

• 수축기 혈압이 95 mmHg 미만이고 저혈압의 징후나 증상이 관찰되는 경우는 어느 시점에서든 다음 3회 투여를 보류하고, 24시간 후에 임상적으로 허용된다면 1회 용량을 0.5 mg 감량하여 재투여 하도록 해야 한다.

o 유지 용량

환자 별로 확정된 유지 용량은 저혈압 징후나 증상이 발생하지 않는다면 유지되어야 한다. 이 약의 1일 최대 용량은 7.5 mg이다. 복용을 잊은 경우, 예정된 다음 복용을 계속한다. 내약성이 좋지 않은 경우, 어느 시점에서든 용량 감소를 고려할 수 있다.

o 치료 중단

치료가 3일 이상 중단되어야 하는 경우, 재투여는 초기투여 용량으로 2주간 1일 3회 투여하고 위에 설명된 용량적정방법에 따라 투여를 계속한다.

o 정제를 삼킬 수 없는 환자의 경우, 사용 직전에 이 약을 부수어 물 또는 사과소스와 같은 부드러운 음식에 섞어서 경구로 투여할 수 있다.

2) 특수한 환자군에 대한 투여

(1) 고령자

만 65세 이상의 고령자에서 이 약의 노출이 증가했으므로 개인별 용량 적정 시 특별한 주의가 필요하다.

(2) 간장애 환자

중등도의 간장애 환자 (Child Pugh B)에서 이 약의 노출이 증가했으므로 개인별 용량 적정 시 특별한 주의가 필요하다. 이 약은 중증의 간장애 환자 (Child Pugh C)에서는 연구되지 않았으므로 투여하지 않도록 한다.

(3) 신장애 환자

경증, 중등도 또는 중증의 신장애 환자 (크레아티닌 청소율 15-80 mL/min)에서 이 약의 노출이 증가했으므로 개인별 용량 적정 시 특별한 주의가 필요하다. 이 약은 크레아티닌 청소율이 15 mL/min인 환자 또는 투석 환자에서 연구되지 않았으므로 투여하지 않도록 한다.

(4) 강력한 다중 경로 CYP 및 P-gp(P-glycoprotein) / BCRP(Breast cancer resistance protein) 저해제를 복용중인 환자

안정적인 용량의 강력한 다중 경로 CYP 및 P-gp/BCRP 저해제[예. 아졸계 항진균제(케토코나졸, 이트라코나졸 등), HIV단백분해효소 저해제(예: 리토나비어 등)]를 복용하는 환자에서 이 약의 사용을 시작할 때, 저혈압의 위험을 줄이기 위해 1일 3회 0.5mg의 시작 용량을 고려한다. 치료 시작과 치료 중에 저혈압의 징후와 증상에 대해 모니터링한다(사용상 주의사항의 ‘3. 다음의 환자에는 신중히 투여할 것‘ 항 참조).

(5)  흡연자

흡연자들에게는 금연이 권장된다. 흡연자에서 이 약의 혈중 농도는 비흡연자보다 낮았다. 치료 기간 동안 금연 또는 흡연을 시작하는 환자에서 이 약의 용량 조절이 필요할 수 있다.

3) 약물의 전환

· 실데나필은 이 약 투여 최소 24시간 전에 투여를 중단한다.

· 타다라필은 이 약 투여 최소 48시간 전에 투여를 중단한다. 저혈압 위험이 있는 환자의 경우, 이 약의 초기용량을 0.5mg으로 시작하는 것을 고려한다. 약물의 전환 시, 초기에 저혈압의 징후나 증상에 대한 관찰이 권장된다.

· 이 약은 PDE-5 저해제 투여로부터 최소 24시간 전에 투여를 중단한다. 약물의 전환 시, 초기에 저혈압의 징후나 증상에 대한 관찰이 권장된다.

1) 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자

2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

3) 모든 형태의 질산염 제제 또는 산화질소 공여제(예: 아질산아밀)를 병용하는 환자

4) PDE-5 저해제 (예: 실데나필, 타다라필, 바데나필 등)를 병용하는 환자

5) 치료 시작 시 수축기 혈압이 95 mm Hg 미만인 환자

6) 중증의 간장애 환자 (Child Pugh C)

7) 크레아티닌 청소율이 15ml/min미만이거나 투석중인 환자

8) 다른 가용성 구아닐레이트 시클라제(sGC) 자극제를 병용하는 환자 (‘6. 상호작용’ 참조)

9) 특발성 간질성 폐렴(PH-IIP)과 관련된 폐고혈압환자

10) 갈락토오스불내성(galactose intolerance), Lapp유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption)등의 유전적인 문제가 있는 환자 (이 약은 유당을 함유하고 있음)

1) 폐정맥 폐색성 질환 환자

폐혈관 확장제는 폐정맥 폐색성 질환 (Pulmonary veno Occlusive Disease, PVOD)환자의 심혈관 상태를 심각하게 악화시킬 수 있다. 따라서 이러한 환자들에게 이 약 투여는 권장되지 않는다. 폐부종의 징후가 발생할 경우, PVOD의 관련 가능성이 고려되어야 하며, PVOD가 확진되면 이 약 투여를 중단해야 한다.

2) 호흡기 출혈 환자

폐고혈압 환자 중 특히 항응고 치료를 받는 환자에게서 호흡기 출혈의 가능성이 증가한다. 이 약을 복용하는 동안, 특히 기관지 동맥색전술 등으로 치료 받은 경우를 포함하여 최근에 심각한 객혈을 경험한 경우와 같은 위험 인자가 있으면 심각하고 치명적인 호흡기 출혈의 위험성이 더욱 증가할 수 있다. 의사는 정기적으로 개별 환자의 유익성-위험성을 평가해야 한다.

3) 저혈압 가능성이 있는 환자

이 약은 혈관을 확장시키며 저혈압을 발생시킬 수 있다. 이 약을 처방하기 전에, 의사는 특정 기저 질환을 가진 환자가 이러한 혈관확장 효과 때문에 악영향을 받을 가능성이 있는지 신중하게 고려해야 한다. (예: 고혈압 치료를 받는 환자, 또는 휴식기 저혈압, 저혈량증, 중증 좌심실 유출로 폐쇄 또는 자율신경계 이상 환자). 저혈압의 증상이나 징후가 나타나면 이 약의 감량을 고려해야 한다.

4) 간장애 환자

중등도의 간장애 환자 (Child Pugh B)에서 이 약의 노출이 증가했으므로 경증내지 중등도의 간장애 환자는 개인별 용량 적정 시 특별한 주의가 필요하다.

5) 신장애 환자

경증, 중등도 또는 중증의 신장애 환자 (크레아티닌 청소율 15-80 mL/min)에서 이 약의 노출이 증가했으므로 경증내지 중증의 신장애환자는 개인별 용량 적정 시 특별한 주의가 필요하다.

6) 고령자

만 65세 이상의 고령자에서 이 약의 노출이 증가했으므로 개인별 용량 적정 시 특별한 주의가 필요하다.

7) 다른 약물과의 병용 투여

(1) 이 약을 강력한 다중 경로 CYP 및 P-gp/BCRP 저해제[예. 아졸계 항진균제(케토코나졸, 이트라코나졸 등), HIV단백분해효소 저해제(예: 리토나비어 등)]와 병용하면 이 약의 노출이 증가하여 약리효과 및 이상반응 발현율이 증가할 수 있다.

안정적 용량의 강력한 다중 경로 CYP 및 P-gp / BCRP 저해제를 복용중인 환자의 경우 이 약을 처방하기 전에 개별 환자의 유익성-위해성을 평가해야 한다. 치료 시작과 치료 중에 저혈압 징후 및 증상을 모니터링하고, 환자가 저혈압의 증상이나 징후를 나타내면, 약물을 중단하거나 이 약을 1.0mg 이상 복용하는 환자의 경우 용량 감량을 고려한다(‘용법·용량’ 참조).

이 약을 안정적인 용량으로 복용하는 환자에게 강력한 다중 경로 CYP 및 P-gp/BCRP 저해제의 사용을 시작하는 것은 제한된 데이터로 인해 권장되지 않는다. 대체 치료법이 고려되어야 한다.

(2) 티로신 키나제 저해제인 엘로티닙과 같은 강력한 CYP1A1 억제제, 면역억제제인 사이클로스포린 A와 같은 강력한 P-gp/BCRP 저해제와 병용투여 할 경우 이 약의 노출이 증가될 수 있으므로 이러한 약물은 주의해서 사용해야 한다. 혈압을 모니터링하고 이 약의 용량 감소를 고려해야 한다.

이 약의 안전성프로파일이 만성 혈전색전성 폐고혈압(CTEPH) 또는 폐동맥고혈압(PAH) 환자군에서 유사하였으므로, 각각의 16주 및 12주 위약대조 3상 임상시험 및 장기 비대조 연장시험에서 이 약을 1회 이상 투여 받은 환자 650명을 대상으로 이상반응을 통합분석하여 표1에 나타냈다.

통합분석 결과, 이 약 투여군(최대 1회 2.5 mg, 1일 3회 투여)에서 10% 이상 발생한 가장 흔하게 보고된 이상반응은 두통, 어지러움, 소화 불량, 말초 부종, 구역, 설사, 구토였다.

비대조 장기 연장 시험에서의 안전성 프로파일은 위약 대조 3상 시험에서 관찰된 것과 유사했다.

이 약으로 치료받은 만성 혈전색전성 폐고혈압 또는 폐동맥고혈압환자에서 치명적인 결과를 포함한 중증의 객혈과 폐 출혈이 관찰되었다.

이 약 투여 후 관찰된 이상반응은 아래 표와 같다. 이상 반응은 기관분류 (System Organ Class, MedDRA)에 따라 분류되었으며 특정 반응이나 동의어 및 관련된 상태를 표현하는데 가장 적절한 MedDRA 용어를 사용하였다. 임상시험에서 나타난 이상반응을 빈도에 따라서 분류하였다.

표1. 만성혈전색전성폐고혈압(CTEPH) 및 폐동맥고혈압(PAH)환자 대상 3상 임상 시험에서 이 약 투여와 관련하여 보고된 이상반응

*비대조 장기 연장 시험에서 치명적인 폐 출혈이 보고되었다.