1) 약력학적 약물상호작용 :

(1) 벤조디아제핀계 약물과 마약류의 병용투여는 중추신경계에서 호흡을 통제하는 다른 수용체 부분에 작용하기 때문에 호흡억제의 위험성을 증가시킨다. 벤조디아제핀계 약물은 GABA_A 부분에 상호작용하고, 마약류는 우선적으로 mu 수용체에 상호작용한다. 벤조디아제핀계 약물과 마약류가 병용될 때, 벤조디아제핀계 약물은 마약류 관련 호흡 억제를 매우 악화시킬 가능성이 있다. 벤조디아제핀계 약물과 마약류의 병용투여시 투여용량과 기간을 제한하며, 호흡억제와 진정에 대해 환자를 면밀히 관찰한다.

(2) 알코올을 포함하는 다른 중추작용억제제와 이 약을 병용하는 경우에는 심한 진정작용, 호흡기계 및/또는 심혈관계 억제에 대한 부작용이 증강될 수 있다. 이 약을 복용하는 환자는 알코올 섭취를 삼가야 한다.

(3) 염산마프로틸린과의 병용으로 중추신경억제작용이 증강될 수 있고 병용중 이 약을 급속히 감량 또는 중지하면 경련발작을 일으킬 수 있다.

(4) 단트롤렌나트과 병용투여시 상호 근이완작용을 증강시킬 수 있다.

(5) 다음 약물과의 병용, 또는 알코올 섭취에 의하여 이 약의 작용이 증강될 수 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지하는 것이 바람직하나 부득이하게 투여해야하는 경우에는 신중히 투여한다. : 페노치아진계 약물, 바르비탈계 약물, 항우울약, 진정최면약, 마약성 진통제, 마취제, 항히스타민제. 특히, 바르비탈계 약물, 알코올 또는 기타 중추신경억제제와의 병용은 무호흡 위험의 증가와 함께 심장 또는 폐기능을 억제시키므로 인공호흡기 등 소생 기구를 비치하여 만약의 사태를 대비한다.

① 클로자핀과 디아제팜을 포함하는 벤조디아제핀계 약물의 병용 치료를 받는 환자에서 중증의 저혈압, 호흡 억제, 또는 의식 소실에 대한 보고가 있다.

② 진정과 저혈압에 대한 올란자핀과 이 약의 상가적 효과는 약동학적 상호작용 없이도 발생한다. 비경구적 병용 투여는 권고되지 않는다.

③ 상가적 중추신경억제 효과가 페노치아진계 약물과 벤조디아제핀계 약물을 병용하였을 때 예상될 수 있다: 진정, 호흡 억제, 기도 폐쇄가 페노치아진계 약물인 레보메프로마진과 이 약의 병용 투여에서 보고되었다.

④ 이 약은 메타돈의 주관적 아편유사제제 효과(subjective opioid effect)를 증강시킨다. 또한, 동공 직경과 진정에 대한 메타돈 효과를 증가시키며, 메타돈 단독 투여와 비교할 때, 반응시간을 현저히 증가시켰다. 두 약물간의 약동학적 상호작용은 없다.

⑤ 파킨슨 질환 조절에 대한 가역적 손실이 레보도파와 이 약을 병용투여한 일부 환자에서 나타났다. 이것은 선조체 도파민 수치가 낮아서 발생할 수 있다. 레보도파와 병용투여하는 경우에는 신중히 투여한다.

⑥ Xanthine계 약물인 테오필린과 카페인은 아데노신 수용체를 차단함으로써 이 약의 진정 및 불안완화 효과를 감소시킬 수 있다.

⑦ 이 약의 전치료는 마취제인 케타민의 약동학과 약력학을 변화시킨다. 케타민의 N-demethyl화가 저해되어 반감기와 케타민 유도 수면시간을 연장시켰다. 이 약이 존재할 때, 적절한 마취효과를 얻기 위해 케타민 농도의 감소가 요구된다.

2) 약동학적 약물상호작용 :

(1) 이 약과 이 약의 주요 대사물질인 N-desmethyldiazepam의 대사는 시토크롬 P450 동종효소인 CYP3A4와 CYP2C19에 따른다. 이들 효소의 조절인자들은 이 약의 분해와 효과의 변화로 이어질 수 있다. 이 약의 산화적 대사 경로 두 곳에 동시에 영향을 미치는 화합물들과의 강한 상호작용을 보인다; 이들이 이 약의 한가지 대사 경로에만 영향을 미친다면 심지어 강한 저해제여도 중등도의 효과만 나타낼 수 있다. CYP3A4와 CYP2C19의 저해제는 대사 속도를 감소시켜 이 약과 N-desmethyldiazepam 대사체의 혈중농도를 증가시키고, 결과적으로 진정 작용이 증가되고 연장될 수 있다. 또한 나이, 간 기능 감소, 또는 산화를 손상시키는 다른 약물 치료로 인해 민감도가 증가한 환자들에게 이러한 변화들은 이 약의 효과를 악화시킬 수 있다. 그리고 CYP3A4와 CYP2C19의 유도물질들은 예상보다 낮은 농도를 유발하여 부족한 기대효과를 가지고 올 수 있다.

이 약의 약동학에 대한 다른 약물의 영향

효소 저해제

① 자몽주스는 CYP3A4의 강한 저해제를 포함한다. 이 약을 물 대신에 자몽주스로 복용하였을 때, 이 약의 노출은 매우 증가하였고 (AUC 3.2배, Cmax 1.5배), 최고 농도에 도달하는 시간은 지연되었다.

② 아졸 유도체 항진균제들은 CYP3A4와 CYP2C19 경로를 억제하여, 이 약의 노출 증가로 이어지고 (이 약의 AUC는 플루코나졸에서 2.5배, 보리코나졸에서 2.2배), 이 약의 소실 반감기도 연장된다 (플루코나졸에서 31시간에서 73시간, 보리코나졸에서 31시간에서 61시간). 이트라코나졸은 이 약의 AUC_inf를 15% 증가시켰고, 반감기는 34% 연장시켰지만, 정신운동 평가 테스트(psychomotor performance tests)에 의해 이 약과 임상적으로 의미 있는 상호작용이 없다고 확인되었다.

③ 세로토닌 재흡수 억제제인 플루복사민 역시 이 약의 CYP2C19 및 CYP3A를 매개로 하는 산화적 대사의 억제제로, 이 약의 노출(AUC)을 증가시켰고 소실반감기의 51시간에서 118시간으로의 연장시켰을 뿐만 아니라 N-desmethyldiazepam 대사체의 노출과 항정상태로의 도달 시간도 연장시킨다. 플루옥세틴은 이 약 의 노출(AUC)을 증가시켰으나 플루옥세틴 유무에 관계없이 이 약과 N-desmethyldiazepam의 합친 농도는 유사했기 때문에 정신 운동 반응에는 영향을 미치지 않았다.

④ 복합 호르몬성 피임약은 이 약의 청소율을 감소시키고(67%), 소실 반감기를 연장시키는 것으로(47%) 보인다. 피임약을 복용하는 21일간의 기간보다 피임약을 복용하지 않는 7일간의 월경 휴지기에서 이 약으로 유도되는 정신운동 손상이 더 클 수 있다. 벤조디아제핀계 약물이 호르몬성 피임약을 복용하는 여성에서 중간기 출혈(break-through bleeding) 발생을 증가시킬 수 있다는 일부 제한된 근거가 있다. 피임의 실패를 초래하는 약물 상호작용은 보고되지 않았다.

⑤ CYP2C19 저해제인 프로톤펌프억제제 오메프라졸은 20mg을 하루에 한번 복용할 때 이 약의 AUC를 40%, 반감기는 36% 증가시켰다. 40mg을 하루에 한번 복용할 때는 이 약의 노출(AUC)을 증가시키고 반감기는 130% 증가시켰다. 또한 N-desmethyldiazepam의 노출은 감소하였다. 오메프라졸의 영향은 CYP2C19의 느린 대사자(slow metabolizer)에서는 관찰되지 않았고 빠른 대사자(rapid metabolizer)에서만 관찰되었다. 에소메프라졸은 오페프라졸과 비슷한 정도로 이 약의 대사를 억제하는 가능성을 보인다.

⑥ 히스타민 H2 수용체 길항제인 시메티딘은 CYP3A4와 CYP2C19을 포함하는 여러 CYP동종효소 저해제이며, 이 약과 N-desmethyldiazepam의 청소율을 각각 약 40%와 약 30% 감소시킨다. 시메티딘은 이 약의 반복투여에 의한 항정상태에서 청소율을 40%에서 50% 감소시키고, 반감기를 증가시킨다 시메티딘과의 병용 투여에서 증가된 진정을 보였다. H2 길항제인 라니티딘과 파모티딘에서는 이러한 약동학적 상호작용이 보이지 않았다.

⑦ 디설피람은 이 약의 대사를 저해하고 (평균 청소율 41% 감소, 반감기 37% 증가), 이 약의 활성 대사체의 추가적인 대사도 억제할 수 있다. 진정 효과의 증가를 가져올 수 있다.

⑧ 항결핵 치료는 이 약의 대사를 저해할 수 있다. 이소니아지드가 존재할 때 이 약의 청소율은 감소하였고 반감기가 증가하였다. 지연 아세틸화군(slow acetylator)에서 청소율이 가장 크게 감소하였다.

⑨ CYP3A4 억제제이며 이 약과 같은 CYP동종효소의 기질인 칼슘 채널 차단제 딜티아젬은 이 약의 AUC를 증가시키고 (약 25%), 반감기를 연장시켰다(CYP2C19 extensive metabolizer에서 43%, CYP2C19 poor metabolizer에서 35%). 딜티아젬이 존재할 때 N-desmethyldiazepam에의 노출 역시 증가하는 경향을 보였다.

⑩ 이델라리십의 초기 대사물질은 강력한 CYP3A4 저해제이고 이 약의 혈중 농도를 증가시켜 용량 감소를 고려해야 할 수도 있다.

⑪ 정신자극제인 모다피닐과 아모다피닐은 CYP3A4를 유도하고 CYP2C19을 저해한다. 이 약의 소실을 지연시켜 지나친 진정을 야기할 수 있다.

효소 유도제

① 리팜피신은 매우 강력하게 CYP3A4를 유도하고 CYP2C19 경로에 상당한 가속 효과를 준다. 7일간 매일 600mg 또는 1200mg을 투여할 때, 이 약의 청소율은 4.3배 증가하고 AUC는 23%로 감소하였다. 이 약의 모든 대사물질노출에의 상당한 감소 또한 발견되었다.

② 카바마제핀은 CYP3A4 유도체로 알려져 있고 이 약의 소실을 3배 가속시켜 (청소율 증가, 반감기 감소) 혈중농도가 감소하며, N-desmethyldiazepam의 혈중농도는 증가한다.

③ 페니토인은 CYP3A4 유도체로 알려져 있고 이 약의 소실을 가속화시킨다. 또한 이 약은 페니토인의 혈중농도를 증가시킨다는 보고가 있다. 이 약과 병용투여할 때, 페니토인 치료 시 페니토인 중독 증가 위험이 있다. 그러나 일부 연구자들은 이 약과 병용투여할 때 상호작용이 없거나 심지어 페니토인의 혈중 농도를 감소시킨다고 발견하였다. 페니토인 치료 중 이 약의 투여를 추가하거나 중지할 때 페니토인 농도를 면밀히 모니터링해야 한다.

음식과 제산제

① 음식과 제산제는 이 약의 흡수되는 속도를 늦출 수는 있지만 이 약이 흡수되는 정도(AUC)를 낮추지는 않는다. 이는 단회 투여 이후 악화된 효과가 있지만 여러 번의 투여에서의 항정 상태 농도에 영향을 주지 않는다.

② 위장운동 촉진제인 시사프리드와 병용에 의해 경구용 벤조디아제핀계 약물의 흡수가 촉진되어 진정효과가 증강되므로 신중히 투여한다.

기타

① 메토클로프라미드 정맥주사는 이 약의 흡수 속도를 증가시키고 최대 혈중농도를 증가시킨다.

② 마약류(모르핀, 페티딘)는 경구로 투여되는 이 약의 흡수속도를 감소시키고 혈중농도를 감소시킨다.

다른 약물의 약동학에 대한 이 약의 영향

① 이 약은 대사작용 효소를 유도하거나 저해한다고 알려지지 않았다. 그럼에도 불구하고 이 약이 촉진요인인 상황에서 다른 약물과의 일부 상호작용이 나타난다.

② 벤조디아제핀계 약물과 디곡신을 병용투여시 디곡신의 신배설이 감소될 수 있으므로 신중히 투여한다.

3) 다른 벤조디아제핀계 약물을 병용투여하는 것은 약물의존성의 위험성을 증가시킬 수 있다.