1) 알콜, 간독성, 혈액독성 약물 : 정기적인 알콜섭취와 다른 간독성유발 약물을 동시 복용할 때 메토트렉세이트는 간독성작용을 증가 시킨다. 다른 간독성 유발약물(예:레플루노미드)을 병용하여 복용하는 환자는 특별 관리와 함께 모니터링을 해야 한다. 혈액독성유발약물(예:레플루노미드, 아자티오프린, 레티노이드, 설파살라진)을 동시 투여하는 환자도 동일하다. 레플루노미드와 메토트렉세이트를 동시에 투여할 경우 범혈구감소증 및 간독성이 증가한다.

2) 경구용 항생제 : 테트라싸이클린, 클로람페니콜 같은 경구용 항생제와 비흡수성 광범위 항생제는 장내세균총 저해 또는 박테리아대사를 억제함으로서 장간순환을 방해할 수 있다.

3) 항생제 : 페니실린류, 글리코펩타이드류, 설폰아마이드류, 시프로플록사신과 세팔로틴 같은 항생제는 메토트렉세이트 신장 클리어런스를 감소시켜서 혈액 및 위장관 독성을 유발할 수 있는 메토트렉세이트의 혈청 농도를 증가시킬 수 있다.

4) 혈장단백결합율이 높은 약물 : 메토트렉세이트는 혈장단백결합율이 높은 약물과 병용투여시 이상반응이 증가할 수 있다. (예: 살리실산, 당뇨병약, 이뇨제, 설폰아미드계, 디페닐히단토인, 테트라사이클린, 클로람페니콜, ρ-아미노벤조산, 산성 소염제 등)

5) 프로베네시드, 약산, 피라졸과 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs) : 약산 같은 루프이뇨제, 프로베네시드와 피라졸류(페닐부타존)은 메토트렉세이트 배설을 감소시키고 높은 혈청농도로 혈액독성이 더 크게 나타날 수 있다. 저용량의 메토트렉세이트와 NSAIDs 또는 살리실산과 병용 투여시 독성은 증가될 수 있다.

6) 골수에 이상반응을 나타내는 약물 : 골수에 이상반응을 나타내는 약물로 약물치료(예 : 설폰아미드, 트리메토프림-설파메토사졸, 클로람페니콜, 피리메타민)를 할 경우 심각한 조혈 장애가 나타날 수 있으므로 주의를 기울여야 한다.

7) 엽산결핍을 초래하는 약물 : 엽산결핍을 초래하는 약물(예 : 설폰아미드, 트리메토프림-설파메토사졸)과 병용투여시 메토트렉세이트 독성은 증가된다. 엽산결핍증이 발생하는 경우 특별한 관리가 필요하다.

8) 아산화질소 마취는 엽산 의존 대사 경로에서 구내염, 골수억제 및 신경독성과 같은 독성을 잠재적으로 유발하는 메토트렉세이트의 효과를 증가시킨다. 메토트렉세이트를 투여 받는 환자에게 아산화질소 마취와 병용을 피한다. 최근에 아산화질소를 투여 받은 이력이 있는 환자는 메토트렉세이트를 투여할 때 주의한다.

9) 엽산 또는 폴린산 포함하는 약물 : 엽산, 폴린산 또는 그 유도체들을 포함한 비타민제제 등의 약물은 메토트렉세이트 효과를 감소시킬 수 있다.

10) 다른 항류마티스 약물 : 일반적으로 이 약과 다른 항류마티스 약물(예: 금화합물, 페니실라민, 히드록시클로로퀸, 설파살라진, 아자티오프린, 사이클로스포린)과 병용투여해도 일반적으로 메토트렉세이트 독성작용의 증가는 예측되지 않는다.

11) 설파살라진 : 메토트렉세이트와 설파살라진의 병용은 메토트렉세이트의 효력을 증가시키고 그 결과 설파살라진을 통한 엽산의 합성을 저해하는 이상반응을 야기하지만, 그러한 이상반응은 여러 연구 중 드물게 개별적으로 보고 되었다.

12) 메르캅토퓨린 : 메토트렉세이트는 메르캅토퓨린의 혈중농도를 증가시키므로 병용투여시 용량조절이 필요할 수 있다.

13) 프로톤 펌프 저해제 : 오메프라졸이나 판토프라졸같은 프로톤 펌프 저해제와 병용투여는 약물의 상호작용을 나타낼 수 있다: 오메프라졸과 메토트렉세이트의 병용투여는 메토트렉세이트 신장배설을 지연시킨다. 판토프라졸과 병용투여시, 근육통과 진전과 함께 대사체 7-하이드록시메토트렉세이트의 신배설을 저해한다는 단 1건의 보고가 있었다. 프로톤펌프 억제제와 메토트렉세이트(주로 고용량을 사용하는 경우)를 병용하는 경우 메토트렉세이트 그리고/또는 그 대사체의 혈청 농도가 상승 및 지속되어 메토트렉세이트의 독성이 나타날 수 있다는 문헌보고가 있었다. 고용량의 메토트렉세이트를 사용하는 경우, 프로톤펌프 억제제의 일시적인 투여 중단을 고려할 수 있다.(｢1. 경고｣ 참조)

14) 테오필린 : 메토트렉세이트는 테오필린 클리어런스를 감소시킬 수있으므로 병용투여시 테오필린수치를 모니터링해야한다.

15) 카페인 또는 테오필린 함유 음료 : 과량의 카페인 또는 테오필린함유 음료(커피, 카페인 함유 음료, 홍차) 복용은 메토트렉세이트 치료기간 동안 금지해야한다.

16) 이 약과 acitretin 대사체(etretinate)의 병용이 간염의 위험을 증가시킨다고 보고되었으므로 이 약과 acitretin을 병용투여하지 않는다.

17) 레비티라세탐 : 레비티라세탐과 메토트렉세이트의 병용투여는 메토트렉세이트의 청소율을 감소시켜 혈중 메토트렉세이트 농도를 잠재적으로 독성 수준으로 증가/연장시킨다고 매우 드물게 보고 되었다. 두 약물을 병용하는 환자의 경우 레비티라세탐과 메토트렉세이트의 혈중 농도를 주의 깊게 모니터링 하여야 한다.