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메토젝트주50mg/mL(메토트렉세이트) 0.5mL


Methotrexate (메토트렉세이트)

	Synonyms
Amethopterin MTX

	Therapeutic Classification
Antimetabolites Immunosuppressants Antirheumatic Agents

Mechanism of Action

Dihydrofolate reductase (DHFR)를 경쟁적으로 억제하는 항대사제로서, dihydrofolate가 DHFR에 의해 tetrahydrofolic acid로 환원되어 DNA 합성 및 세포복제 과정에 사용되는 대사과정을 차단한다.
종양세포, 골수, 태아세포, 구강 및 장외 점막세포, 방광세포와 같이 활발히 증식하는 세포의 경우 MTX의 효과에 더욱 민감하다.
MTX는 세포내 단백에 의해 매개되는 에너지 의존적, 온도 의존적 운반경로에 의해 세포 내로 수송되며, 이 경로는 환원형 folates, leucovorin과 공유되는 것으로서 수송과정에서 경쟁적으로 작용한다.
20 μM 이상의 고농도에서는 MTX는 환원형 folates의 운반경로와 관련 없는 또다른 기전에 의해서도 세포 내로 수송된다.
세포 내에서 일부는 polyglutamates로 전환되어 DHFR에 대한 억제효과를 연장시킨다.
류마티스 관절염에서의 작용기전은 밝혀져 있지 않으나, 면역기능에 대한 영향으로 활성화된 단핵구에서의 DNA 전구체의 uptake를 저해하고 비장세포의 저반응성을 부분적으로 교정시키며 interleukin-2의 생성을 억제시킴으로써 작용을 나타낸다고 추정된다.

Clinical Uses

국내 승인효능
- 급성 백혈병, 비호지킨성 임파종, 연조직 및 골원성육종, 유방암, 폐암, 두경부암, 방광암, 경부암, 난소암 및 고환암등의 고형암, 융모암
- 항건선 효과 : 타제로서 효과가 없는 심한 불응성 건선
FDA 승인효능 :
- 영양막성 신생물 (trophoblastic neoplasm) : 융모암, 파괴성 융모막 선종, 포상기태
- 급성 림프구성 백혈병 (ALL)
- 유방암, 뇌 및 목의 유표피암, 폐암
- 위암, 식도암, 고환암
- 림프종, 진행된 비호지킨성 림프종
- 골수육종(osteosarcoma), 육종
- 중증의 활동성 류마티스 관절염
- 건선
FDA 미승인 효능 : 건선성 관절염, Reiter 질병

Pharmacokinetics

흡수 :
- 경구 : 신속하게 흡수된다.
  - 저용량 (30 mg/m²)에서는 잘 흡수되지만 고용량에서는 불완전하게 흡수된다.
- 근육주사 : 완전하게 흡수된다.
분포 :
- 흉막삼출, 복수 등의 제3의 공간(third space)으로 서서히 분포되며 이 곳으로부터 서서히 빠져나온다.
- 태반을 통과하며 유즙으로 소량 분비된다.
- 뇌척수액에는 유효 혈중농도에 도달할 수 없으므로 중추신경계의 예방 및 치료 목적으로는 척수내로 투여해야 한다.
- 신장, 간에서는 지속적으로 농도가 유지된다.
단백결합 : 50%
대사 :
- 10% 이하만 대사된다.
- 장관세균총의 carboxypeptidase에 의해 DAMPA로 분해된다.
- 간의 aldehyde oxidase에 의해 7-OH MTX로 대사된다.
- 세포내에서 polyglutamate로 대사되어 MTX와 동일한 효능을 나타내어 효과 및 독성을 증가시킨다. Polyglutamate의 생성은 용량 및 투여기간에 의존적이며, 일단 생성되면 서서히 소실된다.
반감기 :
- 고용량 : 6-12 시간
- 저용량 : 3-10 시간
혈중최고농도 도달시간 :
- 경구 : 1-2 시간
- 비경구 투여 : 30-60분
소실 :
- 사구체 여과 및 능동 수송에 의해 주로 신배설된다. (44-100%)
- 소량은 대변으로 배설된다.
기타 :
- 세포독성은 약물농도 및 세포 노출 지속시간에 의해 결정된다.
- Thymidylate 합성 저해 효과를 나타내기 위해서는 세포외 약물농도가 1×10^-8 M이 되어야 한다.
- 환원형 folate (예, leucovorin)를 MTX 투여 48시간 이내에 투여하면 세포 구조(부활)가 가능하며 MTX의 독성을 역전시킬 수 있다. MTX 농도가 10 μM 이상인 경우에는 환원형 folate는 효과 없다.

Usual Dosage

항종양 목적으로 사용시 각 protocol에 따라 용량이 달라진다.
융모막암(choriocarcinoma), 영양막 신생물 : 성인 : 경구, 근육주사 :
- 1과정 : 15-30 mg/day를 5일 동안 투여
- 과정 반복 : 각 과정간 1주 이상의 휴식기를 두고 3-5회 과정을 반복
- 치료 효과 평가 : 뇨중의 chorionic gonadotropin hormone (hCG)를 24시간 정량 분석
  - 대부분 3-5회째 과정에서 정상으로 회복 또는 50 IU/24시간 이하로 감소되며 4-6주 후에는 완전히 회복된다.
  - hCG가 정상화된 후에도 1-2회 과정의 MTX 투여를 지속해야 한다.
포상기태 (Hydatidiform mole) 예방 : 융모막암과 동일
급성 림프구성 백혈병 (ALL) :
- 관해 유도 : 3.3 mg/m²/day을 prednisolone 60 mg/m²과 병용 투여
- 유지요법 :
  - 경구, 근육주사 : 30 mg/m²/week를 1주 2회 분할 투여
  - 정맥주사 : 2.5 mg/kg, 14일 간격으로 투여
뇌막성 백혈병 : 척수내 투여 :
- 주의 : 보존제를 함유하지 않은 주사제만 투여할 수 있으며, 1 mg/mL의 농도를 투여한다.
- 체표면적에 따른 용량 : 10-15 mg/m²을 2-5일 간격으로 투여 (최대용량 : 15 mg/dose)
- 나이에 따른 용량 :
  - 3개월 이하 : 3 mg/dose
  - 4-11개월 : 6 mg/dose
  - 1세 : 8 mg/dose
  - 2세 : 10 mg/dose
  - 3세 이상 : 12 mg/dose
림프종 : Burkitt 종양 :
- Stage I, II : 경구 : 10-25 mg/day, 4-8일간 투여
- Stage III : 0.625-2.5 mg/kg/day, 다른 항암제와 병용 투여
- 각 과정간 7-10일간의 휴지기를 두고 수차례 반복 투여
골수육종 :
- Leucovorin 구제 요법을 병용한 고용량 MTX 요법 : doxorubicin, cisplatin, bleomycin, cyclophosphamide, dactinomycin 등과 병용 투여할 수 있다.
  - MTX 초회용량 : 정맥주사 : 12 g/m²를 4시간에 걸쳐 infusion
  - 증량 : Infusion 후의 최고 혈중농도가 10^-3 mol/L에 도달하지 못한 경우에는 이후의 치료에서는 15 g/m² 로 증량 투여
- Leucovorin 구제 요법을 병용한 고용량 MTX 요법의 치료 지침 :

Adverse Reactions

자주 일어나는 부작용
- 점막염 : 용량의존적, 치료 시작 3-7일 후에 발생하며 2주 후에 회복된다.
- 내분비계 및 대사 : 고요산혈증
- 신장 : 신부전, 고질소혈증, 신증
- 심혈관계 : 혈관염
- 위장관계 : 궤양성 구내염, 설염, 치육염, 오심, 구토, 식욕부진, 설사, 장관 천공
  - 구토 발현율 :
    - 100 mg 이하 : 10-30%
    - 100-250 mg : 30-60%
    - 250 mg 이상 : 60-90%
- 중추신경계 : 척수강내 투여시 :
  - 지주막염 : 급성 증상으로 심한 두통, 목덜미의 강직, 구토, 발열 등이 있으며, 감량시 완화될 수 있다.
  - 아급성 독성 :
    - 12-15 mg/m²를 IT 투여한 환자의 10%에서 치료 2-3주 후에 발생한다.
    - 고용량 (뇌척수액에 분포할 수 있을 정도)의 MTX를 투여받은 소아에서도 나타날 수 있다.
    - 증상 : 사지의 운동마비, 뇌신경마비, 발작, 혼수
  - 탈수초성 뇌증 : MTX 투여 수개월∼수년 후에 발생하며, 대부분 뇌 방사선 조사 및 다른 전신 항암요법과 병행시 나타난다.
- 피부 : 피부 발적
- 혈액계 : 백혈구감소증, 혈소판감소증
- 호흡기계 : 인두염
가끔 일어나는 부작용
- 간 : 간경변 및 문맥섬유증 (장기 투여시), 간효소치 상승 (고용량 투여시, 10일 이내 회복)
- 근신경 및 골격계 : 관절통
- 눈 : 시야몽롱
- 내분비계 및 대사 : 당뇨
- 비뇨생식계 : 방광염
- 심혈관계 : 혈관염
- 신장 : 신기능부전 : Scr/BUN의 급격한 상승, 뇨량 감소
- 중추신경계 : 어지러움, 권태, 뇌증, 발작, 발열, 오한
- 피부 : 탈모, 발진, 광과민성, 피부의 탈색소화 또는 색소침착과잉
- 혈액계 : 출혈
  - 골수 억제 : 용량을 제한하는 주요인자로 작용한다.
    - 억제 정도 :
      - 백혈구 : 경등도
      - 혈소판 : 중등도
    - 발현시기 : 7일
    - 혈구 최소치 : 10일
    - 정상으로의 회복 : 21일
- 호흡기계 : 발열, 기침, 간질성 폐침윤 등을 동반한 폐렴 (급성 발현기에는 MTX 투여 중단)
- 기타 : 과민반응, 감염에 대한 저항력 감소

Overdosage / Toxicology

중독 증상 : 오심, 구토, 탈모, 흑변, 신부전, 골수 억제
해독제 : Leucovorin calcium을 가능한 한 신속하게 투여한다.
- 초회용량으로서 10 mg/m²을 경구 또는 주사한 후 6시간 간격으로 10 mg/m²씩 72시간 동안 투여한다.
- MTX 투여 전에 비해 투여 24시간 후의 Scr이 50% 이상 증가된 경우에는 MTX 농도가 5×10^-8 mol/L (0.05 micromolar) 이하가 될 때까지 leucovorin을 100 mg/m²씩 3시간 간격으로 투여한다.
혈성탄 혈액관류는 MTX 혈중농도를 감소시킬 수 있다.
혈액투석이나 복막 투석은 MTX의 소실을 증가시키지 못한다.
뇨 알칼리화, 수액 공급이 신독성 예방에 효과적이다.

	Contraindications
본 약물에 과민성 중증의 신부전 : CLcr 40 ml/min 이하, 핍뇨 백혈구감소증 (3000/mm³ 이하), 혈소판감소증 (100,000/mm³ 이하) 흉막 또는 복막 삼출 수유 류마티스 질환, 건선 환자 : 임신 알콜성 간질환, 만성 간질환 골수억제 상태 면역결핍 상태 혈액질환

Precautions

다음의 경우에는 주의하여 사용한다. :
- 신질환
- 활성 감염증
- 중증의 백혈구감소증, 혈소판감소증
- 간경화, 활동기 간질환
- 소화성 궤양
- 궤양성 대장염
- 골수억제 상태
- 노인
척수강내 투여로 인한 독성은 MTX 투여 24시간 후에 leucovorin 3 mg/m² 투여로 예방할 수 있다.
광과민반응을 유발할 수 있다.
폐질환을 주의깊게 모니터해야 한다.
간독성, 섬유증, 간경화, 중증의 골수억제를 유발할 수 있으며, 장 천공으로 사망을 초래할 수 있다.
건선, 류마티스 관절염에 사용하는 경우에는 기존의 치료제에 반응이 없는 경우에 한하여, 질병의 활성기에만 사용해야 한다.
MTX에 의한 신기능부전은 특히 고용량 투여시 더 빈번하며, MTX 및 7-OH MTX가 신세뇨관에 침전되어 나타나는 것으로 추정된다.
예방이 최선책으로서, 3 L/m²/day의 수액 보충을 치료 12시간 전부터 시작하여 24-36 시간 동안 지속한다.
이 때 bicarbonate를 수액 1L 당 50 mEq씩 첨가하여 뇨를 알칼리화시키고, 뇨량을 100 mL/hr 이상, 뇨의 pH를 7 이상으로 유지시키도록 한다.
임산부에서 항종양제로 투여하는 경우에 태아 사망 또는 최기형성을 초래할 수 있다. 가임여성의 경우 MTX 치료가 끝난 후 적어도 1회의 배란주기 동안에는 임신해서는 안된다.
노인의 경우 면역능 저하, 대사기능 저하, 신기능 저하, 병존하는 질환 및 병용약물과의 상호작용 등의 가능성이 있으므로 저용량으로 치료를 시작한다.

	Pregnancy Risk Factor

Stability

사용하지 않은 바이알 : 차광하여 상온(15-25℃)에서 보관
고용량 투여 및 척수강내 투여시는 보존제를 함유하지 않는 약물을 사용해야 한다.
주사용 파우더의 재조합 :
- 20 mg, 50 mg 바이알은 25 mg/mL 이하의 농도로, 1 g 바이알은 50 mg/mL 이하의 농도가 되게 D₅W 또는 NS에 용해한다.
- 조제 예 :
  - 20 mg을 20 mL에 용해 (1 mg/mL)
  - 50 mg을 5 mL에 용해 (10 mg/mL)
  - 1 g을 19.4 mL에 용해 (50 mg/mL)
- 재조합액의 안정성 : 상온에서 7일
재조합액을 D₅W 또는 NS로 더 저농도로 희석한 용액의 안정성 : 상온(21-25℃)에서 24시간
IV push의 표준희석액 : 30 mL 이하의 주사기 이용, 주사기의 75% 이하만 채우도록 한다.
- 149 mg 이하의 용량 : slow IV push, 25 mg/mL 이하의 농도
- 150-499 mg 용량 : IVPB로 20-30분에 걸쳐 투여, D₅W 또는 NS 50 mL에 희석
- 500-1500 mg 용량 : IVPB로 60분 이상에 걸쳐 투여, D₅W 또는 NS 250 mL에 희석
- 1500 mg 이상의 용량 : IVPB로 1-6 시간에 걸쳐 투여, D₅W 또는 NS 1000 mL에 희석
IM 표준희석액 : 25 mg/mL
척수강내 주사액 :
- 3-20 mL의 LR (Lactated Ringer Solution)에 용해한 액의 안정성 : 상온(30℃)에서 7일
- 배합가능 : LR, NS에 희석된 cytarabine, hydrocortisone (25℃에서 7일간 안정)
- IT 희석액은 상온(30℃)에서 7일간 안정하나 오염의 위험성이 있으므로 24시간 이내에 사용해야 한다.

Interactions

효과/농도 감소 : Phenytoin의 혈중농도 감소
독성 증가 :
- NSAIDs : MTX의 신배설을 감소시켜 독성을 증가시킨다.
- 바이러스 생백신 : 백신 감염
- Vincristine :
- 유기산 :
  - Salicylates, sulfonamides, probenecid, 고용량 penicillins : MTX의 수송을 경쟁하며, 신세뇨관 분비를 감소시킨다.
  - Salicylates, sulfonamides : 혈중 단백으로부터 MTX를 치환하여 MTX의 농도 증가
- Ara-C : Ara-C 투여 전에 MTX를 투여하는 경우 nucleotide의 형성을 증가시킴으로써 Ara-C의 작용을 증가시킨다.
- Cyclosporine : 상호의 신소실을 저해하여 독성을 증가시킨다.

	monitoring parameters
류마티스 관절염, 건선에서 장기 투여시 : 간 생검 : 투여 전, 축적량이 1-1.5 g이 될 때마다 반복 검사 백혈구수, 혈소판수 : 4주 간격으로 측정 전혈구검사, 혈청 크레아티닌, 간기능검사 : 3-4 개월마다 측정 흉부 X-선

	Reference Range
유효 혈중농도 및 독성 농도는 다양하며 치료 목적에 따라 다르다. 고용량 투여시 약물의 농도는 투여 24-72 시간 후에 10^-6-10^-7 M에 도달한다. 독성 범위 : 저용량 요법 : 9.1 ng/mL 이상 고용량 요법 : 454 ng/mL 이상

Nursing Implications

주사제 : 근육주사, 정맥주사, 척수강내 주사 등으로 투여할 수 있다.
정맥주사 투여 속도 :
- 149 mg 이하의 용량 : slow IV push
- 150-499 mg 용량 : IVPB로 20-30분에 걸쳐 투여
- 500-1500 mg 용량 : IVPB로 60분 이상에 걸쳐 투여
- 1500 mg 이상의 용량 : IVPB로 1-6 시간에 걸쳐 투여
고용량 투여시 독성을 예방하기 위해 MTX 투여를 시작한지 24-36 시간 후에 leucovorin calcium을 투여해야 한다.

Patient Education

감염의 징후가 보이거나 쉽게 멍이 들고 출혈이 생기는 경우, 배뇨시 통증이 있는 경우에는 의사나 약사에게 알린다.
오심, 구토, 탈모가 나타날 수 있다.
불임을 야기시킬 수 있으며 최기형성을 유발할 수 있다.
유즙으로 분비되므로 대체할 수 있는 수유방법을 사용한다.
음식은 흡수를 감소할 수 있으므로 공복에 복용한다.
음주를 피한다.
햇빛에 장시간 노출되지 않도록 한다.

	Additional Information
주사제 100 mg의 sodium 함량 : 20 mg (0.86 mEq) 또는 15 mg (0.65 mEq)