• 엽산이 핵산합성에 반드시 필요한 citrovorum factor(엽산의 활성형)로 전환되는 것을 경쟁적으로 저해하여 핵합성을 억제하므로 악성 종양세포, 백혈병세포의 증식이 억제시킵니다. 종양, 중증의 류마치스성 관절염, 건선 치료에 사용됩니다.

• dihydrofolate reductase (dhfr)를 경쟁적으로 억제하는 항대사제로서, dihydrofolate가 dhfr에 의해 tetrahydrofolic acid로 환원되어 dna 합성 및 세포복제 과정에 사용되는 대사과정을 차단한다.
  
• 종양세포, 골수, 태아세포, 구강 및 장외 점막세포, 방광세포와 같이 활발히 증식하는 세포의 경우 mtx의 효과에 더욱 민감하다.
  
• mtx는 세포내 단백에 의해 매개되는 에너지 의존적, 온도 의존적 운반경로에 의해 세포 내로 수송되며, 이 경로는 환원형 folates, leucovorin과 공유되는 것으로서 수송과정에서 경쟁적으로 작용한다.
  
• 20 μm 이상의 고농도에서는 mtx는 환원형 folates의 운반경로와 관련 없는 또다른 기전에 의해서도 세포 내로 수송된다.
  
• 세포 내에서 일부는 polyglutamates로 전환되어 dhfr에 대한 억제효과를 연장시킨다.
  
• 류마티스 관절염에서의 작용기전은 밝혀져 있지 않으나, 면역기능에 대한 영향으로 활성화된 단핵구에서의 dna 전구체의 uptake를 저해하고 비장세포의 저반응성을 부분적으로 교정시키며 interleukin-2의 생성을 억제시킴으로써 작용을 나타낸다고 추정된다.
  

1. 다음과 같은 암상태의 광범위한 처치

1) 급성백혈병, 비호지킨림프종, 육종(연부육종, 골육종)

2) 유방암, 폐암, 두경부암, 방광암의 고형암, 융모질환(융모암, 파괴포상기태, 포상기태)

2. 다른 약물로 효과가 없는 중증의 불응성 건선

1. 각 적응증에 따른 투여량은 다음과 같다.

1) 소아의 수막백혈병

1주 간격으로 뇌척수액이 정상으로 돌아올 때(일반적으로 2～3주)까지 이 약으로서 12～15 ㎎/㎡(약 체중 kg당 0.4～0.5 ㎎)을 수막강주사한다.

2) 융모질환

5일을 1주기로 하여 1일 이 약으로서 10～30 ㎎/㎡(적절히 증감)을 5일간 근육주사한다. 7～12일의 휴약 기간을 갖거나 이상반응이 가라앉을 때까지 휴약한다. 1주기를 3～5회 반복할 수 있다.

3) 유방암

이 약으로서 10～60 ㎎/㎡을 정맥주사한다.

4) 폐암

이 약으로서 20～100 ㎎/㎡을 정맥주입 또는 정맥주사한다.

5) 두경부암

이 약으로서 240～1,080 ㎎/㎡을 정맥주입 후 로이코보린 칼슘 구원요법을 실시한다.

6) 방광암

이 약으로서 최대 100 mg까지 1주 또는 2주마다 정맥주사 또는 정맥주입한다.

7) 골육종

이 약으로서 600～9,000 ㎎/㎡을 정맥주입 후 로이코보린 칼슘 구원요법을 실시한다.

8) 비호지킨성 림프종

이 약으로서 90～900 ㎎/㎡을 정맥주사 또는 정맥주입 후 고용량의 로이코보린 칼슘을 투여한다.

이상의 투여처방은 이 약의 단일투여 또는 종종 다른 약물과 병용되며, 다른 약물과의 병용 시 병용에 의한 독성증가를 고려하여 투여량을 감량해야 한다.

2. 건선에 대한 투여

성인 : 치료 1주일 전 1회 이 약으로서 5～10 mg의 시험용량을 경구투여 하여 특이체질의 이상반응 시험을 권장한다. 기존의 요법에 불응성인, 심하고 통제 불가능한 건선에 대한 투여는 일반적으로 1주 1회 10～25 ㎎을 경구 투여하나, 정맥 또는 근육주사하기도 한다.

주사로 투여할 경우 환자의 반응에 따라 용량을 조절한다. 환자에게는 건선에 대한 이 약의 치료와 관련된 모든 위험을 알려주어야 하고, 임상의사는 이 약 치료를 하기 전 간기능검사를 함으로써 간독성 발현에 주의를 기울여야 하며, 치료 동안 2～4개월 간격으로 간기능검사를 반복한다. 간기능시험 또는 간생검결과 이상이 있으면 처지를 중단해야 한다. 이 치료의 목적은 가장 긴 휴약기간과 함께 가능한 최소 용량으로 감량하는데 있다.

이 약의 사용이 권장 치료법인 재래국소치료로의 전환을 가능하게 할 수 있다. 신장 손상 환자에게는 용량을 감량해야 한다.

백혈구, 혈소판 수가 임상학적으로 현저하게 떨어지면, 이 약의 사용은 즉시 중지하여야 한다.

이 약은 특히 고용량 또는 장기간 사용에서 간독성이 있을 수 있고, 간위축증, 괴사, 간경화증, 지방변성, 문맥주위섬유증 등의 변화가 보고되었다. 이러한 변화는 위장관 독성 또는 혈액학적 독성이 사전 징후 없이도 일어날 수 있으므로 치료 전 간기능 검사와 치료 동안 지속적인 모니터링이 필수적이다.

3. 이 약은 단독으로 사용하거나 방사선 요법 및 외과적 요법과 병행된다.

투여량의 결정은 신중히 해야 한다. 로이코보린 구원요법과의 간헐적인 대량 요법이 실시된다.

1) 이 약 성분에 대해 중증 과민반응의 병력이 있는 환자

2) 신장애 환자

3) 간장애 환자

4) 흉수, 복수 등이 있는 환자(흉수, 복수 등의 장기간 저류시 독성이 증강될 수 있다.)

5) 다음과 같은 상태의 건선 또는 류마티스 관절염 환자

(1) 골수형성부전, 백혈구감소증, 혈소판감소증, 심한 빈혈과 같은 기존의 혈액질환 환자

(2) 면역결핍증의 명백한 또는 실험실적 증거가 있는 환자

(3) 알코올중독, 알코올성 간질환, 만성적 간질환 환자

6) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

7) 아시트레틴을 투여중인 환자(「6.상호작용」항 참조)

1) 설사 또는 궤양성 구내염 환자(장천공으로 인한 출혈성 장염과 사망을 초래할 수 있다.)

2) 위궤양 또는 궤양성 대장염 환자

3) 혈액학적 이상, 악성 또는 기존의 조혈 손상 환자

4) 골수기능억제 환자

5) 수두 환자(치명적인 전신장애가 나타날 수 있다.)

6) 감염증의 합병증이 있는 환자

7) 정신적 장애 환자

8) 소아

9) 고령자

1) 쇽 : 드물게 쇽, 아나필락시스양 증상(냉감, 호흡곤란, 혈압저하 등)이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하여 이상이 확인되는 경우에는 투여를 중지하고 적절히 처치를 한다.

2) 소화기계

(1) 출혈성장염, 괴사성장염 등 중증 장염이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고, 복통, 설사 등의 증상이 나타나면 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

(2) 구역, 구토, 구내염, 식욕부진, 설염, 구진종창, 소화관궤양ㆍ출혈, 혈변, 장폐색이 나타날 수 있으므로 증상에 따라 적절한 처치를 한다.

(3) 췌장염이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고, 복통, 설사 등의 증상이 나타나면 환자의 상태를 충분히 관찰하여, 이상이 확인되면 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

3) 호흡기계 : 간질성폐렴, 폐섬유증 등이 나타나면 관찰을 충분히 하고 발열, 기침, 호흡곤란 등의 호흡기 증상이 나타났을 경우에는 즉시 흉부X선 검사 등을 실시하고, 이 약 투여를 중지함과 동시에 부신피질 호르몬제의 투여 등의 적절한 처치를 한다. 폐포출혈, 수막강투여 후 급성 폐부종이 보고되었다.

4) 정신신경계 : 두통, 졸음, 시야흐림, 실어증, 불완전마비, 마비, 경련, 혼수, 치매, 경부 및 둔부긴장, 등통증, 지각 이상/감각 저하(매우 드물게) 등이 나타날 수 있다. 수막강투여 후 뇌척수액 압이 증가되었고 경련, 불완전마비, 급성특발다발신경염(길랑-바레 증후군)이 나타날 수 있다.

5) 생식기계 : 무정자증, 난소기능부전, 월경부전, 불임, 유산, 태아기형, 질소혈증, 난자생성 또는 정자발생 결손, 질염, 질궤양 등이 나타날 수 있다.

6) 혈액계 : 범혈구 감소, 무과립증상(전구증상으로서 발열, 인후통, 인플루엔자유사 증상이 나타날 수 있다.), 빈혈, 백혈구감소증, 혈소판감소증, 패혈증, 저감마글로불린혈증 등의 골수억제 증상이 나타날 수 있다. 자주 혈액검사를 하는 등 환자의 상태를 충분히 관찰하고, 이상반응이 확인되면 감량, 휴약 등의 적절한 처치를 한다. 또한 과립구감소증과 발열이 나타나면 즉시 검사를 하고 비경구용 광범위 항생제를 투여하는 등 적절한 처치를 한다. 림프증식성 질환(메토트렉세이트 치료 중단 환자 중 림프증식성 질환에 대해 몇 건의 개별 보고가 있었다.)이 나타날 수 있다

7) 간장 : 중증 간염, 간장애(AST, ALT, ALP의 상승), 황달, 지방간, 간조직괴사 등의 증상이 나타날 수 있으며 중증 간장애인 전격성간염, 간부전, 간조직 섬유화와 간경변이 나타날 수 있으므로 이런한 경우 자주 간기능 검사를 하고, 이상이 확인되면 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다. 만성투여로 인해 사망을 초래할 수 있다.

8) 신장 : 신부전, 방광염, 혈뇨, BUN 또는 크레아티닌치의 상승 등이 나타날 수 있다. 또한 골육종 치료를 위해 투여된 이 약 고용량에 의해 급성신부전이 발생할 수 있다. 중증 신장애로서 급성신부전, 요세관괴사, 중증 신장병증이 나타날 수 있으므로 이러한 경우 자주 신기능 검사를 하고, 이상이 확인되면 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

9) 과민반응 : 의식장애, 혈압강하, 빈맥, 마비감, 재채기, 호흡곤란, 흉부불쾌감, 냉ㆍ발한 등의 증상이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타나면 적절한 처치를 한다.

10) 피부 : 피부점막안증후군(스티븐슨-존슨증후군), 중독성표피괴사용해(리엘증후군)가 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 광과민반응, 발열, 발진, 두드러기, 가려움, 홍반성피진, 홍반, 색소침착, 탈색, 피하반상출혈, 여드름, 탈모, 모세혈관 확장증, 절창, 안충혈, 피부 박탈/박탈피부염(빈도불명) 등이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

11) 감염증 : 뉴우모시스티스카리니 폐렴, 폐렴, 패혈증, 거대세포바이러스 감염증, 대상포진 등 중증 감염증이 나타날 수 있으므로 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이상이 확인되면, 이 약의 투여 중지, 항생제, 항균제의 투여 등 적절한 처치를 한다.

12) 뼈 : 골다공증이 나타날 수 있으므로 환자를 충분히 관찰하고, 골밀도 감소 등의 이상이 확인되면 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 턱골괴사(림프증식성 질환에 의한 2차 질환)가 나타날 수 있다.

13) 기타 : 권태감, 이하선염, 결막염, 방광염, 관절염, 근육통, 당뇨병, 돌연사망, 부종(빈도불명)  등이 나타날 수 있다.

14) 국내 시판 후 수집된 중대한 이상사례 분석·평가 결과 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

•신경계 : 척수병증(척수강내 투여시)